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Identification et quantification des biomarqueurs de latence du SNC du VIH

12 février 2019 mis à jour par: Bruce Brew, St Vincent's Hospital, Sydney

L'identification et la quantification des biomarqueurs de latence du SNC du VIH

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) persiste chez les patients infectés recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) pendant de nombreuses années. L'arrêt du HAART conduit généralement à la réémergence de petits réservoirs de VIH latents (inactifs) qui résident à l'intérieur de certains types de cellules infectées, qui peuvent se répliquer et provoquer une infection complète par le VIH. L'infection chronique par le VIH entraîne également une activation immunitaire à long terme qui est associée à une incidence plus élevée d'événements graves non liés au SIDA, notamment les maladies cardiovasculaires et les cancers. Ainsi, les patients séropositifs doivent rester sous HAART indéfiniment ou les réservoirs latents de VIH capables de se répliquer doivent être éradiqués.

Le système nerveux central (SNC) est un sanctuaire pour le VIH latent. Par exemple, les troubles neurocognitifs associés au VIH (HAND) se développent et persistent chez environ 40 % des personnes séropositives malgré un HAART à long terme et une suppression virale dans le sang et le liquide céphalo-rachidien (LCR). Une activation immunitaire continue du LCR est également fréquemment observée malgré la suppression virale. Ces deux éléments sont susceptibles d'indiquer une réplication continue du VIH à faible niveau dans le SNC.

Plusieurs stratégies d'éradication du VIH latent sont à l'étude. L'un d'entre eux, connu sous le nom de « choc et destruction », consiste à « réveiller » le VIH latent et à induire sa réplication pour le rendre plus sensible aux réponses immunitaires de l'hôte et à la multithérapie. Cependant, il existe plusieurs mises en garde majeures à son application dans le SNC, telles que le risque de déclencher une réponse immuno-inflammatoire grave (par exemple, la méningo-encéphalite) qui ne peut pas être facilement contrôlée par le HAART. D'autres stratégies d'éradication peuvent également être problématiques étant donné que de nombreux agents d'inversion de latence ont une pénétration limitée de la barrière hémato-encéphalique et une efficacité limitée dans les cellules astrocytaires. Pour améliorer l'efficacité des nouvelles thérapies d'éradication, il sera crucial de développer de meilleures méthodes pour identifier et quantifier avec une plus grande précision les sites réservoirs latents du VIH.

Pour identifier les biomarqueurs potentiels de la latence du VIH dans le SNC, les chercheurs étudieront des patients séropositifs stables sous HAART et viralement supprimés dans le sang et le LCR pendant 24 mois. Étant donné qu'un tel marqueur doit être associé à HAND ou à son développement sans changer de manière significative avec la progression de HAND, la moitié de l'échantillon aura HAND à l'entrée dans l'étude et l'autre moitié non. Les patients subiront des tests neuropsychologiques et donneront des échantillons de sang et de LCR tous les 6 mois pour identifier les biomarqueurs candidats et les suivre de manière prospective par rapport au développement et à la progression de la main. Une IRM cérébrale aura également lieu au début de l'étude et après 24 mois.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Anticipé)

70

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
    • New South Wales
      • Darlinghurst, New South Wales, Australie, 2010
        • Recrutement
        • St Vincent's Hospital, Sydney
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Bruce J Brew, MBBS, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

Patients séropositifs qui sont stables sous HAART et qui ont atteint une suppression virale dans le sang et le LCR qui fréquentent un hôpital ambulatoire et des cliniques de soins primaires.

La description

Critère d'intégration:

  • Infecté par le VIH
  • >18 ans
  • Sous HAART avec suppression de la charge virale (<50 copies/ml) dans le plasma et le LCR pendant au moins 6 mois
  • Capable de fournir un consentement éclairé

Critère d'exclusion:

  • Trouble neurologique non lié au VIH ou infection opportuniste active du SNC évaluée par numération globulaire complète, électrolytes, créatinine, glucose, tests de la fonction hépatique, niveau de réaction aux maladies vénériennes (VDRL), IRM cérébrale et analyses du LCR pour la numération cellulaire, les protéines, le glucose, culture, VDRL et antigène cryptococcique
  • Troubles psychiatriques sur l'axe psychotique, dépression majeure actuelle, trouble actuel lié à l'utilisation de substances et/ou antécédents de troubles graves liés à l'utilisation de substances depuis 12 mois
  • Co-infection active par l'hépatite C
  • Antécédents de lésion cérébrale traumatique grave (durée de l'amnésie post-traumatique (APT)> 1 jour) ou perte de conscience > 30 minutes d'une autre cause (par exemple, lésion cérébrale hypoxique)
  • Ne maîtrise pas l'anglais

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
VIH+ avec troubles cognitifs (HAND)
Les participants seront évalués en fonction de leurs performances sur la batterie de tests neuropsychologiques à l'entrée dans l'étude. Le statut HAND sera diagnostiqué selon les critères de recherche FRASCATI, ce qui déterminera à quelle cohorte d'étude ils seront attribués. Les participants continueront de recevoir leur traitement standard pendant la période d'étude.
VIH+ cognitivement normal (pas de HAND)
Les participants seront évalués en fonction de leurs performances sur la batterie de tests neuropsychologiques à l'entrée dans l'étude. Le statut HAND sera diagnostiqué selon les critères de recherche FRASCATI, ce qui déterminera à quelle cohorte d'étude ils seront attribués. Les participants continueront de recevoir leur traitement standard pendant la période d'étude.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification des taux moyens de BCL11b dans le LCR à 24 mois (biomarqueur de charge de latence)
Délai: Base de référence et 24 mois
BCL11b est une protéine de liaison à l'ADN à doigt de zinc C2H5 qui est exprimée dans le cerveau et le système immunitaire et inhibe la transcription du gène du VIH en recrutant des modificateurs de chromatine et en établissant un environnement hétérochromatique dans la microglie infectée par le VIH. Il s'agit d'un candidat biomarqueur prometteur pour l'infection à VIH latente dans le cerveau. La modification des taux de BCL11b dans le LCR par rapport à la ligne de base à 24 mois sera signalée. BCL11b sera également suivi par rapport au développement/progression HAND à chaque visite afin de déterminer sa pertinence en tant que marqueur de la taille du réservoir latent du VIH.
Base de référence et 24 mois
Changement du niveau moyen de myo-inositol 1H-MRS dans la substance blanche frontale à 24 mois (biomarqueur de charge de latence)
Délai: Base de référence et 24 mois
Le myo-inositol (mIo) est un marqueur métabolique cérébral mesuré par spectroscopie de résonance magnétique 1H (MRS) qui est censé refléter l'activation de l'astroglie et de la microglie chez les personnes atteintes de troubles cognitifs. La découverte que mIo dans la substance blanche frontale est élevée chez les personnes séropositives et reste élevée avec la progression de la main tandis que les autres niveaux de métabolites fluctuent, soutient sa possibilité en tant que biomarqueur de la latence du VIH. Le changement des niveaux de 1H-MRS mIo dans le FWM par rapport à la ligne de base à 24 mois sera signalé. mIo sera également suivi par rapport au développement/progression de HAND afin de déterminer sa pertinence en tant que marqueur de la taille du réservoir latent du VIH.
Base de référence et 24 mois
Changement de l'ARN moyen du VIH dans le LCR par test à copie unique à 24 mois (biomarqueur significatif de la latence)
Délai: Base de référence et 24 mois
Le test de copie unique (SCA) de l'ARN du VIH dans le LCR permettra une détection précise de la productivité intermittente de l'infection cérébrale par le VIH à de faibles niveaux. Ce test est très sensible et peut mesurer des niveaux d'ARN du VIH aussi bas que 0,3 copie par ml. Le changement des niveaux d'ARN du VIH dans le LCR par rapport à la ligne de base à 24 mois sera signalé. La détectabilité de l'ARN du VIH dans le LCR par SCA est liée à un risque accru de développement de la main chez les patients asymptomatiques, ce qui suggère qu'elle peut refléter un marqueur de l'importance du réservoir latent du VIH (c'est-à-dire le potentiel de réplication latente du VIH qui n'est pas défectueuse). On s'attendrait à ce qu'un tel marqueur change avec l'incident HAND/progression tout en n'ayant aucune relation avec les biomarqueurs de charge de latence (c'est-à-dire BCL11b).
Base de référence et 24 mois
Changement du tat moyen du VIH dans le LCR à 24 mois (biomarqueur significatif de la latence)
Délai: Base de référence et 24 mois
Tat est une protéine régulatrice post-transcriptionnelle qui favorise l'inflammation et améliore l'efficacité de la transcription du VIH dans les cellules voisines. Par conséquent, il peut agir comme un biomarqueur significatif de la latence. Le changement des niveaux de tat du VIH dans le LCR par rapport à la ligne de base à 24 mois sera signalé. Le tat du VIH sera suivi par rapport au développement/progression HAND et, en tant que biomarqueur significatif de la latence, on s'attend à ce qu'il change avec l'incident HAND/progression tout en n'ayant aucune relation avec les biomarqueurs de charge de latence (c'est-à-dire BCL11b).
Base de référence et 24 mois
Modification de la néoptérine moyenne dans le LCR à 24 mois (biomarqueur significatif de la latence)
Délai: Base de référence et 24 mois
La néoptérine est un biomarqueur d'activation immunitaire qui est élevé chez presque toutes les personnes atteintes de HAND sous traitement antirétroviral et chez certaines sans HAND, ce qui confirme son rôle possible en tant que marqueur significatif de la latence. Le changement des niveaux de néoptérine dans le LCR par rapport à la ligne de base à 24 mois sera signalé. La néoptérine dans le LCR sera suivie par rapport au développement/progression HAND et, en tant que biomarqueur significatif de la latence, on s'attend à ce qu'il change avec l'incident HAND/progression tout en n'ayant aucune relation avec les biomarqueurs de charge de latence (c'est-à-dire BCL11b).
Base de référence et 24 mois
Modification de la MCP-1 moyenne dans le LCR à 24 mois (biomarqueur significatif de la latence)
Délai: Base de référence et 24 mois
CSF MCP-1 est un biomarqueur d'activation immunitaire qui s'est avéré corrélé avec le changement du statut HAND. Il peut donc s'agir d'un marqueur significatif de latence. La modification des niveaux de MCP-1 dans le LCR par rapport à la ligne de base à 24 mois sera signalée. Le MCP-1 du LCR sera suivi par rapport au développement/progression de la main et, en tant que biomarqueur significatif de latence, on s'attend à ce qu'il change avec la progression/la main incidente tout en n'ayant aucune relation avec les biomarqueurs de charge de latence (c'est-à-dire BCL11b).
Base de référence et 24 mois
Modification de la NFL moyenne dans le LCR à 24 mois (biomarqueur significatif de la latence)
Délai: Base de référence et 24 mois
CSF NFL est un marqueur de lésion neuronale. Il a été démontré qu'il est corrélé à la gravité de la main et prédit son développement, ce qui suggère qu'il est susceptible de servir de biomarqueur significatif de la latence. Le changement des niveaux de NFL dans le LCR par rapport à la ligne de base à 24 mois sera signalé. Le LCR NFL sera suivi par rapport au développement/progression de la main et, en tant que biomarqueur significatif de la latence, on s'attend à ce qu'il change avec la progression/la main incidente tout en n'ayant aucune relation avec les biomarqueurs de la charge de latence (c'est-à-dire BCL11b).
Base de référence et 24 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation entre le tat du VIH dans le LCR, le score de déficit global neurocognitif, la néoptérine et la MCP-1 à 24 mois
Délai: Base de référence et 24 mois
Les niveaux cumulatifs de tat du VIH dans le LCR seront quantifiés de la ligne de base à 24 mois conformément au résultat principal n° 4. Ils seront ensuite corrélés avec le développement/progression de la main tel que quantifié par le score de déficit global neurocognitif (GDS) et les niveaux de marqueurs inflammatoires néoptérine et MCP-1.
Base de référence et 24 mois
Rôle du TARV ciblant la préintégration dans la réduction du fardeau de la latence du VIH
Délai: Baseline et 6 mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
Les antécédents cumulatifs de HAART seront enregistrés et notés comme suit : les médicaments qui ciblent la phase de pré-intégration/intégration de la réplication du VIH recevront un score de 1 ; les autres médicaments recevront un score de 0. Les scores totaux seront ensuite corrélés avec les niveaux de BCL11b dans le LCR et tout autre marqueur de latence du SNC identifié lors des analyses des résultats primaires.
Baseline et 6 mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

St Vincent's Hospital, Sydney

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2016

Achèvement primaire (Anticipé)

1 décembre 2020

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 juillet 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 décembre 2016

Première publication (Estimation)

12 décembre 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 février 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 février 2019

Dernière vérification

1 février 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 15/277
  • APP1105808 (Autre subvention/numéro de financement: NHMRC)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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