Identificatie en kwantificering van HIV CNS Latency Biomarkers
De identificatie en kwantificering van HIV CZS Latency Biomarkers
Het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) blijft jarenlang aanwezig bij geïnfecteerde patiënten die zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen. Het stoppen van HAART leidt meestal tot het opnieuw verschijnen van kleine reservoirs van latent (inactief) HIV die zich in bepaalde soorten geïnfecteerde cellen bevinden, die zich kunnen repliceren en een volledige HIV-infectie kunnen veroorzaken. Chronische hiv-infectie leidt ook tot langdurige immuunactivering, wat gepaard gaat met een hogere incidentie van ernstige niet-aids-gebeurtenissen, waaronder hart- en vaatziekten en kanker. HIV+-patiënten moeten dus voor onbepaalde tijd op HAART blijven of replicatie-competente latente HIV-reservoirs moeten worden uitgeroeid.
Het centrale zenuwstelsel (CZS) is een vrijplaats voor latent HIV. HIV-geassocieerde neurocognitieve stoornissen (HAND) ontwikkelen zich bijvoorbeeld en houden aan bij ongeveer 40% van de HIV+ personen ondanks langdurige HAART en virale onderdrukking in bloed en cerebrospinale vloeistof (CSF). Voortdurende CSF-immuunactivatie wordt ook vaak waargenomen ondanks virale onderdrukking. Beide duiden waarschijnlijk op voortgaande HIV-replicatie op laag niveau in het CZS.
Er worden verschillende strategieën onderzocht om latente hiv uit te roeien. Een daarvan, bekend als "shock and kill", omvat het "ontwaken" van latent HIV en het induceren van replicatie om het vatbaarder te maken voor immuunresponsen van de gastheer en HAART. Er zijn echter verschillende belangrijke kanttekeningen bij de toepassing ervan in het CZS, zoals het risico op het uitlokken van een ernstige immuno-inflammatoire respons (bijvoorbeeld meningo-encefalitis) die niet gemakkelijk onder controle te krijgen is met HAART. Andere uitroeiingsstrategieën kunnen ook problematisch zijn, gezien het feit dat veel latentie-omkerende middelen een beperkte penetratie van de bloed-hersenbarrière hebben en een beperkte werkzaamheid in astrocytencellen. Om de effectiviteit van nieuwe uitroeiingstherapieën te verbeteren, is het cruciaal om betere methoden te ontwikkelen om latente HIV-reservoirplaatsen met grotere precisie te identificeren en te kwantificeren.
Om potentiële hiv-latentie-biomarkers in het CZS te identificeren, zullen de onderzoekers gedurende 24 maanden HIV+-patiënten bestuderen die stabiel zijn op HAART en viraal onderdrukt zijn in bloed en CSF. Omdat een dergelijke marker geassocieerd zou moeten zijn met HAND of de ontwikkeling ervan zonder significant te veranderen met de progressie van de HAND, zal de helft van het monster HAND hebben bij aanvang van het onderzoek en de andere helft niet. Patiënten ondergaan neuropsychologische tests en geven elke 6 maanden bloed- en CSF-monsters om kandidaat-biomarkers te identificeren en deze prospectief te volgen tegen de ontwikkeling en progressie van de HAND. MRI-hersenscan zal ook plaatsvinden bij aanvang van de studie en na 24 maanden.
Studie Overzicht
Toestand
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New South Wales
-
Darlinghurst, New South Wales, Australië, 2010
- Werving
- St Vincent's Hospital, Sydney
-
Contact:
- Sarah Barney, RN
- Telefoonnummer: +61 2 8382 4976
- E-mail: sarah.barney@svha.org.au
-
Hoofdonderzoeker:
- Bruce J Brew, MBBS, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- HIV-geïnfecteerd
- Leeftijd >18 jaar
- Op HAART met onderdrukking van de virale belasting (<50 kopieën/ml) in zowel plasma als CSF gedurende ten minste 6 maanden
- In staat om geïnformeerde toestemming te geven
Uitsluitingscriteria:
- Niet-HIV-gerelateerde neurologische aandoening of actieve opportunistische infectie van het CZS zoals beoordeeld door volledig bloedbeeld, elektrolyten, creatinine, glucose, leverfunctietesten, geslachtsziektereactieniveau (VDRL), MRI-hersenscan en CSF-analyses voor celgetal, eiwit, glucose, cultuur, VDRL en cryptokokkenantigeen
- Psychische stoornissen op de psychotische as, huidige ernstige depressie, huidige stoornis in middelengebruik en/of 12 maanden voorgeschiedenis van ernstige stoornis in middelengebruik
- Actieve co-infectie met hepatitis C
- Voorgeschiedenis van ernstig traumatisch hersenletsel (posttraumatische amnesie (PTA) duur >1 dag) of bewustzijnsverlies > 30 minuten door een andere oorzaak (bijv. hypoxisch hersenletsel)
- Niet bekwaam in het Engels
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
HIV+ cognitief gehandicapt (HAND)
Deelnemers worden beoordeeld op basis van hun prestaties op de neuropsychologische testbatterij bij aanvang van het onderzoek.
De HAND-status wordt gediagnosticeerd volgens FRASCATI-onderzoekscriteria en dit zal bepalen aan welk studiecohort ze worden toegewezen.
Deelnemers blijven tijdens de onderzoeksperiode hun standaardbehandeling krijgen.
|
|
HIV+ cognitief normaal (no-HAND)
Deelnemers worden beoordeeld op basis van hun prestaties op de neuropsychologische testbatterij bij aanvang van het onderzoek.
De HAND-status wordt gediagnosticeerd volgens FRASCATI-onderzoekscriteria en dit zal bepalen aan welk studiecohort ze worden toegewezen.
Deelnemers blijven tijdens de onderzoeksperiode hun standaardbehandeling krijgen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in gemiddelde CSF BCL11b-niveaus na 24 maanden (biomarker voor latentiebelasting)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 maanden
|
BCL11b is een C2H5 zinkvinger-DNA-bindend eiwit dat tot expressie wordt gebracht in de hersenen en het immuunsysteem en de transcriptie van het HIV-gen remt door chromatine-modificatoren te rekruteren en een heterochromatische omgeving tot stand te brengen in met HIV geïnfecteerde microglia.
Het is een veelbelovende kandidaat-biomarker voor latente hiv-infectie in de hersenen.
Veranderingen in CSF BCL11b-spiegels ten opzichte van baseline na 24 maanden zullen worden gerapporteerd.
BCL11b zal bij elk bezoek ook worden gevolgd aan de hand van de ontwikkeling/voortgang van de HAND om te bepalen of het geschikt is als marker voor de omvang van het latente HIV-reservoir.
|
Basislijn en 24 maanden
|
|
Verandering in gemiddeld niveau van 1H-MRS myo-inositol in frontale witte stof na 24 maanden (biomarker latentiebelasting)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 maanden
|
Myo-Inositol (mIo) is een metabole marker in de hersenen, gemeten met 1H-Magnetic Resonance Spectroscopie (MRS), waarvan wordt aangenomen dat deze de activatie van astroglia en microglia weerspiegelt bij cognitief gehandicapte individuen.
De bevinding dat mIo in de frontale witte stof verhoogd is bij hiv+-individuen en verhoogd blijft met HAND-progressie terwijl andere metabolietniveaus fluctueren, ondersteunt de mogelijkheid ervan als biomarker voor latentie van hiv.
Veranderingen in 1H-MRS mIo-niveaus in de FWM vanaf baseline na 24 maanden zullen worden gerapporteerd.
mIo zal ook worden gevolgd tegen de ontwikkeling/progressie van de HAND om te bepalen of het geschikt is als marker voor de omvang van het latente hiv-reservoir.
|
Basislijn en 24 maanden
|
|
Verandering in gemiddeld CSF HIV RNA door Single Copy Assay na 24 maanden (latency significantie biomarker)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 maanden
|
Single copy assay (SCA) van CSF HIV RNA zal nauwkeurige detectie van intermitterende HIV-herseninfectieproductiviteit op lage niveaus mogelijk maken.
Deze assay is zeer gevoelig en kan niveaus van HIV-RNA meten tot slechts 0,3 kopieën per ml.
Veranderingen in CSF-hiv-RNA-niveaus ten opzichte van baseline na 24 maanden zullen worden gerapporteerd.
Detecteerbaarheid van HIV-RNA in CSF door SCA houdt verband met een verhoogd risico op ontwikkeling van HAND bij asymptomatische patiënten, wat suggereert dat het een marker kan zijn van latente HIV-reservoirsignificantie (d.w.z. het potentieel voor latente HIV-replicatie die niet defect is).
Van een dergelijke marker zou worden verwacht dat hij verandert met incident HAND/progressie, terwijl hij geen relatie heeft met biomarkers voor latentiebelasting (d.w.z. BCL11b).
|
Basislijn en 24 maanden
|
|
Verandering in gemiddelde CSF hiv-tat na 24 maanden (latency significantie biomarker)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 maanden
|
Tat is een post-transcriptioneel regulerend eiwit dat ontstekingen bevordert en de effectiviteit van HIV-transcriptie naar naburige cellen verbetert.
Daarom kan het fungeren als een biomarker voor latentiebetekenis.
Veranderingen in CSF HIV-tat-niveaus vanaf baseline na 24 maanden zullen worden gerapporteerd.
HIV-tat zal worden gevolgd tegen HAND-ontwikkeling/progressie en aangezien een latentie-significantie-biomarker naar verwachting zal veranderen met incident HAND/progressie, terwijl er geen relatie is met biomarkers voor latentiebelasting (d.w.z. BCL11b).
|
Basislijn en 24 maanden
|
|
Verandering in gemiddelde CSF-neopterine na 24 maanden (latency significantie biomarker)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 maanden
|
Neopterine is een biomarker voor immuunactivatie die verhoogd is bij bijna alle personen met HAND die antiretrovirale medicatie gebruiken en bij sommigen zonder HAND, wat de mogelijke rol ervan als latentie-significantiemarker ondersteunt.
Veranderingen in CSF-neopterinespiegels ten opzichte van de uitgangswaarde na 24 maanden zullen worden gerapporteerd.
CSF-neopterine zal worden gevolgd tegen HAND-ontwikkeling/progressie en aangezien een biomarker voor latentiebetekenis naar verwachting zal veranderen met incident HAND/progressie, terwijl er geen relatie is met biomarkers voor latentiebelasting (d.w.z. BCL11b).
|
Basislijn en 24 maanden
|
|
Verandering in gemiddelde CSF MCP-1 na 24 maanden (biomarker voor latentiebetekenis)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 maanden
|
CSF MCP-1 is een biomarker voor immuunactivatie waarvan is vastgesteld dat deze correleert met verandering in de HAND-status.
Daarom kan het een marker voor latentiebetekenis zijn.
Veranderingen in CSF MCP-1-niveaus ten opzichte van baseline na 24 maanden zullen worden gerapporteerd.
CSF MCP-1 zal worden gevolgd tegen HAND-ontwikkeling/progressie en aangezien een biomarker voor latentiebetekenis naar verwachting zal veranderen met invallende HAND/progressie, terwijl er geen relatie is met biomarkers voor latentiebelasting (d.w.z. BCL11b).
|
Basislijn en 24 maanden
|
|
Verandering in gemiddelde CSF NFL na 24 maanden (biomarker voor latentiebetekenis)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 maanden
|
CSF NFL is een marker van neuronaal letsel.
Er is aangetoond dat het correleert met de ernst van HAND en de ontwikkeling ervan voorspelt, wat suggereert dat het waarschijnlijk zal dienen als biomarker voor latentiebetekenis.
Veranderingen in CSF NFL-niveaus ten opzichte van baseline na 24 maanden zullen worden gerapporteerd.
CSF NFL zal worden gevolgd aan de hand van HAND-ontwikkeling/progressie en aangezien een latentie-significantie-biomarker naar verwachting zal veranderen met incident HAND/progressie, terwijl er geen relatie is met biomarkers voor latentiebelasting (d.w.z. BCL11b).
|
Basislijn en 24 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Correlatie tussen CSF HIV-tat, neurocognitieve globale tekortscore, neopterine en MCP-1 na 24 maanden
Tijdsspanne: Basislijn en 24 maanden
|
Cumulatieve niveaus van HIV-tat in CSF zullen worden gekwantificeerd vanaf de basislijn tot 24 maanden volgens primair resultaat #4.
Ze zullen vervolgens worden gecorreleerd met de ontwikkeling/voortgang van de HAND zoals gekwantificeerd door de neurocognitieve globale tekortscore (GDS) en niveaus van inflammatoire markers neopterine en MCP-1.
|
Basislijn en 24 maanden
|
|
De rol van pre-integratiegerichte HAART bij het verminderen van HIV-latentielast
Tijdsspanne: Baseline en 6 maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
|
De cumulatieve HAART-geschiedenis wordt als volgt geregistreerd en gescoord: geneesmiddelen die gericht zijn op de pre-integratie/integratiefase van HIV-replicatie krijgen een score van 1; andere geneesmiddelen krijgen een score van 0. De totale scores worden dan gecorreleerd met CSF BCL11b-niveaus en elke andere CZS-latentiemarker die wordt geïdentificeerd tijdens primaire uitkomstanalyses.
|
Baseline en 6 maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 15/277
- APP1105808 (Ander subsidie-/financieringsnummer: NHMRC)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .