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Identificação e quantificação de biomarcadores de latência do SNC do HIV

12 de fevereiro de 2019 atualizado por: Bruce Brew, St Vincent's Hospital, Sydney

A Identificação e Quantificação de Biomarcadores de Latência SNC do HIV

O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) permanece em pacientes infectados recebendo terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) por muitos anos. A interrupção da HAART geralmente leva ao ressurgimento de pequenos reservatórios de HIV latente (inativo) que residem dentro de certos tipos de células infectadas, que podem se replicar e causar uma infecção completa pelo HIV. A infecção crônica pelo HIV também leva à ativação imune de longo prazo, que está associada a uma maior incidência de eventos graves não relacionados à AIDS, incluindo doenças cardiovasculares e cânceres. Assim, os pacientes HIV+ devem permanecer em HAART indefinidamente ou os reservatórios latentes de HIV competentes para replicação devem ser erradicados.

O sistema nervoso central (SNC) é um santuário para o HIV latente. Por exemplo, distúrbios neurocognitivos associados ao HIV (HAND) se desenvolvem e persistem em cerca de 40% das pessoas HIV+, apesar da HAART de longo prazo e da supressão viral no sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR). A ativação imune contínua do LCR também é frequentemente observada, apesar da supressão viral. É provável que ambos indiquem baixo nível de replicação do HIV no SNC.

Várias estratégias para erradicar o HIV latente estão sendo exploradas. Um deles, conhecido como "chocar e matar" envolve "despertar" o HIV latente e induzir a replicação para torná-lo mais suscetível às respostas imunes do hospedeiro e HAART. No entanto, existem várias ressalvas importantes para sua aplicação no SNC, como o risco de desencadear uma resposta imunoinflamatória grave (por exemplo, meningoencefalite) que não pode ser facilmente controlada pela HAART. Outras estratégias de erradicação também podem ser problemáticas, uma vez que muitos agentes reversores de latência têm penetração limitada na barreira hematoencefálica e eficácia limitada nas células astrócitos. Para melhorar a eficácia das novas terapias de erradicação, será crucial desenvolver melhores métodos para identificar e quantificar os locais de reservatório latente do HIV com maior precisão.

Para identificar potenciais biomarcadores de latência do HIV no SNC, os investigadores estudarão pacientes HIV+ estáveis ​​em HAART e com supressão viral no sangue e no LCR durante 24 meses. Como tal marcador deve estar associado ao HAND ou seu desenvolvimento sem alterar significativamente com a progressão do HAND, metade da amostra terá HAND no início do estudo e metade não. Os pacientes serão submetidos a testes neuropsicológicos e fornecerão amostras de sangue e LCR a cada 6 meses para identificar biomarcadores candidatos e acompanhá-los prospectivamente em relação ao desenvolvimento e progressão do HAND. A ressonância magnética do cérebro também ocorrerá na entrada do estudo e após 24 meses.

Visão geral do estudo

Status

Desconhecido

Condições

Tipo de estudo

Observacional

Inscrição (Antecipado)

70

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Austrália
    • New South Wales
      • Darlinghurst, New South Wales, Austrália, 2010
        • Recrutamento
        • St Vincent's Hospital, Sydney
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Bruce J Brew, MBBS, MD

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Método de amostragem

Amostra Não Probabilística

População do estudo

Pacientes HIV+ que estão estáveis ​​em HAART e alcançaram supressão viral no sangue e LCR que frequentam hospitais ambulatoriais e clínicas de atenção primária.

Descrição

Critério de inclusão:

  • infectado pelo HIV
  • Idade > 18 anos
  • Em HAART com supressão da carga viral (<50 cópias/ml) tanto no plasma quanto no LCR por pelo menos 6 meses
  • Capaz de fornecer consentimento informado

Critério de exclusão:

  • Distúrbio neurológico não relacionado ao HIV ou infecção oportunista ativa do SNC, conforme avaliado por hemograma completo, eletrólitos, creatinina, glicose, testes de função hepática, nível de reação de doença venérea (VDRL), ressonância magnética cerebral e análises do LCR para contagem de células, proteína, glicose, cultura, VDRL e antígeno criptocócico
  • Transtornos psiquiátricos no eixo psicótico, depressão maior atual, transtorno atual por uso de substâncias e/ou história de 12 meses de transtorno grave por uso de substâncias
  • Coinfecção ativa com hepatite C
  • História de lesão cerebral traumática grave (duração de amnésia pós-traumática (APT) > 1 dia) ou perda de consciência > 30 minutos por outra causa (por exemplo, lesão cerebral hipóxica)
  • Não proficiente em inglês

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

Coortes e Intervenções

Grupo / Coorte
Deficiência cognitiva HIV+ (HAND)
Os participantes serão avaliados com base em seu desempenho na bateria de testes neuropsicológicos no início do estudo. O status HAND será diagnosticado de acordo com os critérios de pesquisa FRASCATI e isso determinará a qual coorte de estudo eles serão alocados. Os participantes continuarão a receber o tratamento padrão durante o período do estudo.
HIV+ cognitivamente normal (sem HAND)
Os participantes serão avaliados com base em seu desempenho na bateria de testes neuropsicológicos no início do estudo. O status HAND será diagnosticado de acordo com os critérios de pesquisa FRASCATI e isso determinará a qual coorte de estudo eles serão alocados. Os participantes continuarão a receber o tratamento padrão durante o período do estudo.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração nos níveis médios de BCL11b no LCR aos 24 meses (biomarcador de carga de latência)
Prazo: Linha de base e 24 meses
BCL11b é uma proteína de ligação ao DNA de dedo de zinco C2H5 que é expressa no cérebro e no sistema imunológico e inibe a transcrição do gene do HIV recrutando modificadores da cromatina e estabelecendo um ambiente heterocromático na micróglia infectada pelo HIV. É um biomarcador candidato promissor para infecção latente por HIV no cérebro. A alteração nos níveis de BCL11b no LCR a partir da linha de base aos 24 meses será relatada. O BCL11b também será rastreado em relação ao desenvolvimento/progressão do HAND em cada visita para determinar sua adequação como um marcador do tamanho do reservatório de HIV latente.
Linha de base e 24 meses
Alteração no nível médio de 1H-MRS Myo-Inositol na substância branca frontal aos 24 meses (biomarcador de carga de latência)
Prazo: Linha de base e 24 meses
O mio-inositol (mIo) é um marcador metabólico cerebral medido por espectroscopia de ressonância magnética 1H (MRS) que reflete a ativação da astroglia e da microglia em indivíduos com deficiência cognitiva. A descoberta de que mIo na substância branca frontal é elevada em indivíduos HIV+ e permanece elevada com a progressão do HAND, enquanto outros níveis de metabólitos flutuam, apóia sua possibilidade como um biomarcador de latência do HIV. A alteração nos níveis de 1H-MRS mIo no FWM desde a linha de base aos 24 meses será relatada. O mIo também será rastreado em relação ao desenvolvimento/progressão do HAND para determinar sua adequação como um marcador do tamanho do reservatório de HIV latente.
Linha de base e 24 meses
Alteração na média de RNA do HIV no LCR por ensaio de cópia única aos 24 meses (biomarcador de significância de latência)
Prazo: Linha de base e 24 meses
O ensaio de cópia única (SCA) do RNA do HIV no LCR permitirá a detecção precisa da produtividade intermitente da infecção cerebral pelo HIV em níveis baixos. Este ensaio é altamente sensível e pode medir níveis de RNA do HIV tão baixos quanto 0,3 cópias por ml. A alteração nos níveis de ARN do VIH no LCR desde a linha de base aos 24 meses será comunicada. A detectabilidade do RNA do HIV no LCR pela SCA está relacionada ao aumento do risco de desenvolvimento de HAND em pacientes assintomáticos, sugerindo que pode refletir um marcador da significância do reservatório latente do HIV (ou seja, o potencial para replicação latente do HIV que não é defeituosa). Espera-se que tal marcador mude com o incidente HAND/progressão, embora não tenha relação com os biomarcadores de carga de latência (ou seja, BCL11b).
Linha de base e 24 meses
Alteração na tat média de HIV no LCR aos 24 meses (biomarcador de significância de latência)
Prazo: Linha de base e 24 meses
Tat é uma proteína reguladora pós-transcricional que promove a inflamação e aumenta a eficácia da transcrição do HIV para as células vizinhas. Portanto, pode atuar como um biomarcador de significância de latência. A alteração nos níveis de tat de HIV no LCR a partir da linha de base aos 24 meses será relatada. A tat de HIV será rastreada em relação ao desenvolvimento/progressão de HAND e, como um biomarcador de significância de latência, seria esperado que mudasse com HAND/progressão incidente, embora não tivesse relação com biomarcadores de carga de latência (ou seja, BCL11b).
Linha de base e 24 meses
Alteração na média de neopterina no LCR aos 24 meses (biomarcador de significância de latência)
Prazo: Linha de base e 24 meses
A neopterina é um biomarcador de ativação imune que está elevado em quase todas as pessoas com HAND sob medicação antirretroviral e em algumas sem HAND, apoiando seu possível papel como um marcador significativo de latência. A alteração nos níveis de neopterina no LCR a partir da linha de base aos 24 meses será relatada. A neopterina do CSF ​​será rastreada em relação ao desenvolvimento/progressão de HAND e, como um biomarcador de significância de latência, espera-se que mude com HAND/progressão incidente, embora não tenha relação com os biomarcadores de carga de latência (ou seja, BCL11b).
Linha de base e 24 meses
Alteração no LCR médio MCP-1 aos 24 meses (biomarcador de significância de latência)
Prazo: Linha de base e 24 meses
CSF MCP-1 é um biomarcador de ativação imune que se correlaciona com a mudança no status HAND. Portanto, pode ser um marcador de significância de latência. A alteração nos níveis de MCP-1 no LCR a partir da linha de base aos 24 meses será relatada. O CSF MCP-1 será rastreado em relação ao desenvolvimento/progressão de HAND e, como um biomarcador de significância de latência, espera-se que mude com HAND/progressão incidente, embora não tenha relação com biomarcadores de carga de latência (ou seja, BCL11b).
Linha de base e 24 meses
Alteração na NFL média do LCR aos 24 meses (biomarcador de significância de latência)
Prazo: Linha de base e 24 meses
CSF NFL é um marcador de lesão neuronal. Demonstrou-se que se correlaciona com a gravidade da HAND e prediz seu desenvolvimento, sugerindo que provavelmente servirá como um biomarcador significativo de latência. A mudança nos níveis de CSF NFL da linha de base em 24 meses será relatada. O CSF NFL será rastreado em relação ao desenvolvimento/progressão de HAND e, como um biomarcador de significância de latência, espera-se que mude com o incidente HAND/progressão, embora não tenha relação com os biomarcadores de carga de latência (ou seja, BCL11b).
Linha de base e 24 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Correlação entre tat de HIV no LCR, escore de déficit global neurocognitivo, neopterina e MCP-1 aos 24 meses
Prazo: Linha de base e 24 meses
Os níveis cumulativos de tat de HIV no LCR serão quantificados desde o início até 24 meses de acordo com o resultado primário nº 4. Eles serão então correlacionados com o desenvolvimento/progressão do HAND conforme quantificado pelo escore de déficit neurocognitivo global (GDS) e níveis dos marcadores inflamatórios neopterina e MCP-1.
Linha de base e 24 meses
Papel da HAART pré-integração direcionada à redução da carga de latência do HIV
Prazo: Linha de base e 6 meses, 12 meses, 18 meses e 24 meses
A história cumulativa de HAART será registrada e pontuada da seguinte forma: os medicamentos que visam a fase de pré-integração/integração da replicação do HIV receberão uma pontuação de 1; outras drogas receberão uma pontuação de 0. As pontuações totais serão então correlacionadas com os níveis de BCL11b no LCR e qualquer outro marcador de latência do SNC identificado durante as análises de resultados primários.
Linha de base e 6 meses, 12 meses, 18 meses e 24 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

St Vincent's Hospital, Sydney

Investigadores

  • Investigador principal: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de julho de 2016

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de dezembro de 2020

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de dezembro de 2020

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

6 de julho de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

7 de dezembro de 2016

Primeira postagem (Estimativa)

12 de dezembro de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

15 de fevereiro de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de fevereiro de 2019

Última verificação

1 de fevereiro de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 15/277
  • APP1105808 (Número de outro subsídio/financiamento: NHMRC)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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