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Identificazione e quantificazione dei biomarcatori di latenza del sistema nervoso centrale dell'HIV

12 febbraio 2019 aggiornato da: Bruce Brew, St Vincent's Hospital, Sydney

L'identificazione e la quantificazione dei biomarcatori di latenza del sistema nervoso centrale dell'HIV

Il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) rimane nei pazienti infetti sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) per molti anni. L'arresto della HAART di solito porta alla ricomparsa di piccoli serbatoi di HIV latente (inattivo) che risiedono all'interno di alcuni tipi di cellule infette, che possono replicarsi e causare un'infezione completa da HIV. L'infezione cronica da HIV porta anche a un'attivazione immunitaria a lungo termine che è associata a una maggiore incidenza di gravi eventi diversi dall'AIDS, tra cui malattie cardiovascolari e tumori. Pertanto i pazienti HIV+ devono rimanere in HAART a tempo indeterminato o i serbatoi latenti di HIV competenti per la replicazione devono essere sradicati.

Il sistema nervoso centrale (SNC) è un santuario per l'HIV latente. Ad esempio, i disturbi neurocognitivi associati all'HIV (HAND) si sviluppano e persistono in circa il 40% delle persone HIV+ nonostante la HAART a lungo termine e la soppressione virale nel sangue e nel liquido cerebrospinale (CSF). Anche l'attivazione immunitaria continua del liquor è frequentemente osservata nonostante la soppressione virale. È probabile che entrambi indichino una replicazione dell'HIV a basso livello in corso nel sistema nervoso centrale.

Sono allo studio diverse strategie per sradicare l'HIV latente. Uno di questi, noto come "shock and kill", prevede il "risveglio" dell'HIV latente e l'induzione della replicazione per renderlo più suscettibile alle risposte immunitarie dell'ospite e alla HAART. Tuttavia, ci sono diversi importanti avvertimenti sulla sua applicazione nel sistema nervoso centrale, come il rischio di innescare una grave risposta immunoinfiammatoria (ad esempio, meningoencefalite) che non può essere facilmente controllata dalla HAART. Anche altre strategie di eradicazione possono essere problematiche dato che molti agenti che invertono la latenza hanno una penetrazione limitata della barriera ematoencefalica e un'efficacia limitata nelle cellule degli astrociti. Per migliorare l'efficacia delle nuove terapie di eradicazione sarà fondamentale sviluppare metodi migliori per identificare e quantificare con maggiore precisione i siti serbatoio latenti dell'HIV.

Per identificare potenziali biomarcatori di latenza dell'HIV nel sistema nervoso centrale, i ricercatori studieranno pazienti HIV+ stabili su HAART e soppressi viralmente nel sangue e nel liquido cerebrospinale per 24 mesi. Poiché un tale marcatore dovrebbe essere associato a HAND o al suo sviluppo senza cambiare in modo significativo con la progressione di HAND, metà del campione avrà HAND all'ingresso nello studio e metà no. I pazienti saranno sottoposti a test neuropsicologici e forniranno campioni di sangue e CSF ogni 6 mesi per identificare i biomarcatori candidati e monitorarli in modo prospettico rispetto allo sviluppo e alla progressione della MANO. La scansione cerebrale con risonanza magnetica avverrà anche all'ingresso nello studio e dopo 24 mesi.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Anticipato)

70

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Australia
    • New South Wales
      • Darlinghurst, New South Wales, Australia, 2010
        • Reclutamento
        • St Vincent's Hospital, Sydney
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Bruce J Brew, MBBS, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Pazienti HIV+ che sono stabili con HAART e hanno raggiunto la soppressione virale nel sangue e nel liquido cerebrospinale che frequentano ospedali ambulatoriali e cliniche di cure primarie.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Infetto da HIV
  • Età >18 anni
  • In HAART con soppressione della carica virale (<50 copie/ml) sia nel plasma che nel liquido cerebrospinale per almeno 6 mesi
  • In grado di fornire il consenso informato

Criteri di esclusione:

  • Disturbo neurologico non correlato all'HIV o infezione opportunistica attiva del SNC valutata mediante emocromo completo, elettroliti, creatinina, glucosio, test di funzionalità epatica, livello di reazione alle malattie veneree (VDRL), risonanza magnetica cerebrale e analisi del liquido cerebrospinale per conta cellulare, proteine, glucosio, coltura, VDRL e antigene criptococcico
  • Disturbi psichiatrici sull'asse psicotico, depressione maggiore in atto, disturbo da uso di sostanze in atto e/o storia di 12 mesi di disturbo da uso di sostanze grave
  • Co-infezione attiva da epatite C
  • Anamnesi di grave lesione cerebrale traumatica (durata dell'amnesia post-traumatica (PTA) > 1 giorno) o perdita di coscienza > 30 minuti per altra causa (p. es., lesione cerebrale ipossica)
  • Non esperto in inglese

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
HIV+ con compromissione cognitiva (MANO)
I partecipanti saranno valutati in base alle loro prestazioni sulla batteria di test neuropsicologici all'ingresso nello studio. Lo stato HAND sarà diagnosticato secondo i criteri di ricerca FRASCATI e questo determinerà a quale coorte di studio saranno assegnati. I partecipanti continueranno a ricevere il loro trattamento standard di cura durante il periodo di studio.
HIV+ cognitivamente normale (no-HAND)
I partecipanti saranno valutati in base alle loro prestazioni sulla batteria di test neuropsicologici all'ingresso nello studio. Lo stato HAND sarà diagnosticato secondo i criteri di ricerca FRASCATI e questo determinerà a quale coorte di studio saranno assegnati. I partecipanti continueranno a ricevere il loro trattamento standard di cura durante il periodo di studio.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione dei livelli medi di BCL11b nel liquido cerebrospinale a 24 mesi (biomarcatore del carico di latenza)
Lasso di tempo: Basale e 24 mesi
BCL11b è una proteina legante il DNA del dito di zinco C2H5 che è espressa nel cervello e nel sistema immunitario e inibisce la trascrizione del gene dell'HIV reclutando modificatori della cromatina e stabilendo un ambiente eterocromatico nella microglia infetta da HIV. È un promettente biomarcatore candidato per l'infezione da HIV latente nel cervello. Verrà segnalata la variazione dei livelli di BCL11b nel liquido cerebrospinale rispetto al basale a 24 mesi. BCL11b sarà anche monitorato rispetto allo sviluppo/progressione di HAND ad ogni visita per determinarne l'idoneità come marker della dimensione latente del serbatoio dell'HIV.
Basale e 24 mesi
Variazione del livello medio di 1H-MRS Myo-Inositolo nella sostanza bianca frontale a 24 mesi (biomarcatore del carico di latenza)
Lasso di tempo: Basale e 24 mesi
Il mio-inositolo (mIo) è un marcatore metabolico del cervello misurato mediante spettroscopia di risonanza magnetica 1H (MRS) che si pensa rifletta l'attivazione dell'astroglia e della microglia in individui con problemi cognitivi. La scoperta che il mIo nella sostanza bianca frontale è elevato negli individui HIV + e rimane elevato con la progressione HAND mentre i livelli di altri metaboliti fluttuano, supporta la sua possibilità come biomarcatore di latenza dell'HIV. Verrà riportata la variazione dei livelli di 1H-MRS mIo nel FWM rispetto al basale a 24 mesi. mIo sarà anche monitorato rispetto allo sviluppo/progressione di HAND per determinarne l'idoneità come marker della dimensione latente del serbatoio dell'HIV.
Basale e 24 mesi
Variazione dell'HIV RNA nel liquido cerebrospinale medio mediante analisi a copia singola a 24 mesi (biomarcatore significativo della latenza)
Lasso di tempo: Basale e 24 mesi
Il test a copia singola (SCA) dell'RNA dell'HIV nel liquido cerebrospinale consentirà il rilevamento preciso della produttività intermittente dell'infezione cerebrale da HIV a bassi livelli. Questo test è altamente sensibile e può misurare livelli di HIV RNA fino a 0,3 copie per ml. Verrà riportata la variazione dei livelli di HIV RNA nel liquido cerebrospinale rispetto al basale a 24 mesi. La rilevabilità di CSF HIV RNA da parte di SCA è correlata all'aumento del rischio di sviluppo di HAND in pazienti asintomatici, suggerendo che potrebbe riflettere un marker di significato latente del serbatoio dell'HIV (cioè, il potenziale per la replicazione latente dell'HIV che non è difettosa). Ci si aspetterebbe che un tale marcatore cambi con l'hand/progressione dell'incidente pur non avendo alcuna relazione con i biomarcatori del carico di latenza (ad esempio, BCL11b).
Basale e 24 mesi
Variazione del valore medio di HIV tat nel liquido cerebrospinale a 24 mesi (biomarcatore significativo della latenza)
Lasso di tempo: Basale e 24 mesi
Tat è una proteina regolatrice post-trascrizionale che promuove l'infiammazione e migliora l'efficacia della trascrizione dell'HIV nelle cellule vicine. Pertanto può fungere da biomarcatore di significatività della latenza. Verrà riportata la variazione dei livelli di HIV tat nel liquido cerebrospinale rispetto al basale a 24 mesi. L'HIV tat verrà monitorato rispetto allo sviluppo/progressione di HAND e poiché ci si aspetterebbe che un biomarcatore di significatività della latenza cambi con l'hand/progressione dell'incidente pur non avendo alcuna relazione con i biomarcatori del carico di latenza (ad esempio, BCL11b).
Basale e 24 mesi
Variazione della neopterina media del liquido cerebrospinale a 24 mesi (biomarcatore significativo della latenza)
Lasso di tempo: Basale e 24 mesi
La neopterina è un biomarcatore di attivazione immunitaria che è elevato in quasi tutte le persone con HAND in terapia antiretrovirale e in alcune senza HAND, supportando il suo possibile ruolo come marcatore di significatività della latenza. Verrà riportata la variazione dei livelli di neopterina nel liquido cerebrospinale rispetto al basale a 24 mesi. La neopterina CSF verrà monitorata rispetto allo sviluppo/progressione di HAND e, poiché ci si aspetterebbe che un biomarcatore di significatività della latenza cambi con l'hand/progressione incidente, pur non avendo alcuna relazione con i biomarcatori del carico di latenza (ad esempio, BCL11b).
Basale e 24 mesi
Variazione dell'MCP-1 medio del CSF a 24 mesi (biomarcatore significativo della latenza)
Lasso di tempo: Basale e 24 mesi
CSF MCP-1 è un biomarcatore di attivazione immunitaria che è stato trovato correlato con il cambiamento nello stato di HAND. Pertanto può essere un indicatore di significatività della latenza. Verrà riportata la variazione dei livelli di MCP-1 nel liquido cerebrospinale rispetto al basale a 24 mesi. CSF MCP-1 sarà monitorato rispetto allo sviluppo/progressione di HAND e poiché ci si aspetterebbe che un biomarcatore di significatività della latenza cambi con l'hand/progressione dell'incidente pur non avendo alcuna relazione con i biomarcatori del carico di latenza (ad esempio, BCL11b).
Basale e 24 mesi
Variazione della NFL CSF media a 24 mesi (biomarcatore significativo della latenza)
Lasso di tempo: Basale e 24 mesi
CSF NFL è un marker di danno neuronale. È stato dimostrato che è correlato alla gravità della MANO e ne prevede lo sviluppo, suggerendo che è probabile che funga da biomarcatore di significato di latenza. Verrà riportata la variazione dei livelli di NFL CSF rispetto al basale a 24 mesi. CSF NFL verrà monitorato rispetto allo sviluppo/progressione HAND e poiché un biomarcatore di significatività della latenza dovrebbe cambiare con l'hand/progressione dell'incidente pur non avendo alcuna relazione con i biomarcatori del carico di latenza (ad esempio, BCL11b).
Basale e 24 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Correlazione tra CSF HIV tat, punteggio di deficit globale neurocognitivo, neopterina e MCP-1 a 24 mesi
Lasso di tempo: Basale e 24 mesi
I livelli cumulativi di HIV tat nel liquido cerebrospinale saranno quantificati dal basale a 24 mesi come risultato primario n. 4. Saranno quindi correlati allo sviluppo/progressione di HAND come quantificato dal punteggio del deficit globale neurocognitivo (GDS) e dai livelli dei marcatori infiammatori neopterina e MCP-1.
Basale e 24 mesi
Ruolo della HAART mirata alla pre-integrazione nella riduzione del carico di latenza dell'HIV
Lasso di tempo: Basale e 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi
La cronologia cumulativa della HAART verrà registrata e valutata come segue: ai farmaci che mirano alla fase di pre-integrazione/integrazione della replicazione dell'HIV verrà assegnato un punteggio di 1; ad altri farmaci verrà assegnato un punteggio pari a 0. I punteggi totali saranno quindi correlati con i livelli di BCL11b nel liquido cerebrospinale e qualsiasi altro marcatore di latenza del SNC identificato durante le analisi degli esiti primari.
Basale e 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

St Vincent's Hospital, Sydney

Investigatori

  • Investigatore principale: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 luglio 2016

Completamento primario (Anticipato)

1 dicembre 2020

Completamento dello studio (Anticipato)

1 dicembre 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

6 luglio 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 dicembre 2016

Primo Inserito (Stima)

12 dicembre 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

15 febbraio 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 febbraio 2019

Ultimo verificato

1 febbraio 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 15/277
  • APP1105808 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: NHMRC)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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