Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Identifisering og kvantifisering av HIV CNS-latensbiomarkører

12. februar 2019 oppdatert av: Bruce Brew, St Vincent's Hospital, Sydney

Humant immunsviktvirus (HIV) forblir hos infiserte pasienter som får høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) i mange år. Å stoppe HAART fører vanligvis til gjenoppkomst av små reservoarer av latent (inaktiv) HIV som ligger inne i visse typer infiserte celler, som kan replikere og forårsake en full HIV-infeksjon. Kronisk HIV-infeksjon fører også til langsiktig immunaktivering som er assosiert med høyere forekomst av alvorlige ikke-AIDS-hendelser, inkludert hjerte- og karsykdommer og kreft. Derfor må HIV+-pasienter forbli på HAART på ubestemt tid, ellers må replikasjonskompetente latente HIV-reservoarer utryddes.

Sentralnervesystemet (CNS) er et fristed for latent HIV. For eksempel utvikler og vedvarer HIV-assosierte nevrokognitive lidelser (HAND) hos omtrent 40 % av HIV+-personer til tross for langvarig HAART og viral undertrykkelse i blod og cerebrospinalvæske (CSF). Fortsatt CSF-immunaktivering er også ofte observert til tross for viral undertrykkelse. Begge disse indikerer sannsynligvis pågående lavnivå HIV-replikasjon i CNS.

Flere strategier for å utrydde latent HIV utforskes. En av disse, kjent som "sjokk og drep" innebærer å "vekke opp" latent HIV og indusere replikasjon for å gjøre den mer utsatt for vertsimmunresponser og HAART. Imidlertid er det flere store forbehold ved bruken av det i CNS, som risikoen for å utløse en alvorlig immuninflammatorisk respons (f.eks. meningoencefalitt) som ikke lett kan kontrolleres av HAART. Andre utryddelsesstrategier kan også være problematiske gitt at mange latensreverserende midler har begrenset penetrasjon av blod-hjernebarrieren og begrenset effekt i astrocyttceller. For å forbedre effektiviteten til nye utryddelsesterapier vil det være avgjørende å utvikle bedre metoder for å identifisere og kvantifisere latente HIV-reservoarsteder med større presisjon.

For å identifisere potensielle HIV-latensbiomarkører i CNS, vil etterforskerne studere HIV+-pasienter som er stabile på HAART og viralt undertrykte i blod og CSF over 24 måneder. Fordi en slik markør bør assosieres med HAND eller dens utvikling uten å endre seg vesentlig med HAND-progresjon, vil halvparten av utvalget ha HAND ved studiestart og halvparten ikke. Pasienter vil gjennomgå nevropsykologisk testing og gi blod- og CSF-prøver hver 6. måned for å identifisere kandidat-biomarkører og spore dem prospektivt mot HÅNDutvikling og -progresjon. MR-hjerneskanning vil også skje ved studiestart og etter 24 måneder.

Studieoversikt

Status

Ukjent

Forhold

Studietype

Observasjonsmessig

Registrering (Forventet)

70

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Australia
    • New South Wales
      • Darlinghurst, New South Wales, Australia, 2010
        • Rekruttering
        • St Vincent's Hospital, Sydney
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Bruce J Brew, MBBS, MD

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Prøvetakingsmetode

Ikke-sannsynlighetsprøve

Studiepopulasjon

HIV+-pasienter som er stabile på HAART og har oppnådd viral suppresjon i blod og CSF som går på polikliniske sykehus og primærhelseklinikker.

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • HIV-smittet
  • Alder >18 år
  • På HAART med undertrykkelse av virusbelastning (<50 kopier/ml) i både plasma og CSF i minst 6 måneder
  • Kunne gi informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

  • Ikke-HIV-relatert nevrologisk lidelse eller aktiv CNS-opportunistisk infeksjon vurdert ved full blodtelling, elektrolytter, kreatinin, glukose, leverfunksjonstester, kjønnsreaksjonsnivå (VDRL), MR-hjerneskanning og CSF-analyser for celletall, protein, glukose, kultur, VDRL og kryptokokkantigen
  • Psykiatriske lidelser på den psykotiske aksen, nåværende alvorlig depresjon, nåværende ruslidelse og/eller 12 måneders historie med alvorlig ruslidelse
  • Aktiv hepatitt C samtidig infeksjon
  • Anamnese med alvorlig traumatisk hjerneskade (posttraumatisk amnesi (PTA) varighet > 1 dag) eller tap av bevissthet > 30 minutter av annen årsak (f.eks. hypoksisk hjerneskade)
  • Ikke-kunnskaper i engelsk

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Kohorter og intervensjoner

Gruppe / Kohort
HIV+ kognitivt svekket (HAND)
Deltakerne vil bli vurdert basert på deres prestasjoner på det nevropsykologiske testbatteriet ved studiestart. HÅNDstatus vil bli diagnostisert i henhold til FRASCATI forskningskriterier, og dette vil avgjøre hvilken studiekohort de blir allokert til. Deltakerne vil fortsette å motta sin standardbehandling i løpet av studieperioden.
HIV+ kognitivt normal (ingen HÅND)
Deltakerne vil bli vurdert basert på deres prestasjoner på det nevropsykologiske testbatteriet ved studiestart. HÅNDstatus vil bli diagnostisert i henhold til FRASCATI forskningskriterier, og dette vil avgjøre hvilken studiekohort de blir allokert til. Deltakerne vil fortsette å motta sin standardbehandling i løpet av studieperioden.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endring i gjennomsnittlige CSF BCL11b-nivåer ved 24 måneder (latency byrde biomarkør)
Tidsramme: Baseline og 24 måneder
BCL11b er et C2H5 sink-finger DNA-bindende protein som uttrykkes i hjernen og immunsystemet og hemmer HIV-gentranskripsjon ved å rekruttere kromatinmodifikatorer og etablere et heterokromatisk miljø i HIV-infiserte mikroglia. Det er en lovende kandidat biomarkør for latent HIV-infeksjon i hjernen. Endring i CSF BCL11b-nivåer fra baseline ved 24 måneder vil bli rapportert. BCL11b vil også bli sporet mot HÅNDutvikling/-progresjon ved hvert besøk for å bestemme dens egnethet som en markør for latent HIV-reservoarstørrelse.
Baseline og 24 måneder
Endring i gjennomsnittlig nivå av 1H-MRS Myo-Inositol i frontal hvit substans ved 24 måneder (latency byrde biomarkør)
Tidsramme: Baseline og 24 måneder
Myo-Inositol (mIo) er en metabolsk markør i hjernen målt ved 1H-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) som antas å reflektere aktivering av astroglia og mikroglia hos kognitivt svekkede individer. Funnet av at mIo i den frontale hvite substansen er forhøyet hos HIV+-individer og forblir forhøyet med HÅND-progresjon mens andre metabolittnivåer svinger, støtter muligheten som en HIV-latensbiomarkør. Endring i 1H-MRS mIo-nivåer i FWM fra baseline ved 24 måneder vil bli rapportert. mIo vil også bli sporet mot HAND-utvikling/-progresjon for å bestemme dens egnethet som en markør for latent HIV-reservoarstørrelse.
Baseline og 24 måneder
Endring i gjennomsnittlig CSF HIV RNA ved enkeltkopianalyse ved 24 måneder (latency signifikans biomarkør)
Tidsramme: Baseline og 24 måneder
Enkeltkopianalyse (SCA) av CSF HIV RNA vil tillate presis påvisning av intermitterende HIV-hjerneinfeksjonsproduktivitet ved lave nivåer. Denne analysen er svært sensitiv og kan måle nivåer av HIV RNA så lave som 0,3 kopier per ml. Endring i CSF HIV RNA-nivåer fra baseline ved 24 måneder vil bli rapportert. Detekterbarhet av CSF HIV RNA ved SCA er relatert til økt risiko for HÅNDutvikling hos asymptomatiske pasienter, noe som tyder på at det kan reflektere en markør for latent HIV-reservoarsignifikans (dvs. potensialet for latent HIV-replikasjon som ikke er defekt). En slik markør vil forventes å endre seg med hendelse HAND/progresjon uten å ha noe forhold til biomarkører for latensbelastning (dvs. BCL11b).
Baseline og 24 måneder
Endring i gjennomsnittlig CSF HIV tat ved 24 måneder (latency signifikans biomarkør)
Tidsramme: Baseline og 24 måneder
Tat er et post-transkripsjonelt regulatorisk protein som fremmer betennelse og øker effektiviteten av HIV-transkripsjon til naboceller. Derfor kan det fungere som en biomarkør for latens-betydning. Endring i CSF HIV tat-nivåer fra baseline ved 24 måneder vil bli rapportert. HIV tat vil spores mot HAND-utvikling/-progresjon, og som en latens-signifikans vil biomarkør forventes å endre seg med hendelse HAND/progresjon uten å ha noe forhold til latensbyrde-biomarkører (dvs. BCL11b).
Baseline og 24 måneder
Endring i gjennomsnittlig CSF-neopterin ved 24 måneder (latency signifikans biomarkør)
Tidsramme: Baseline og 24 måneder
Neopterin er en immunaktiveringsbiomarkør som er forhøyet hos nesten alle personer med HAND på antiretroviral medisin og hos noen uten HAND, noe som støtter dens mulige rolle som en latenssignifikansmarkør. Endring i CSF-neopterinnivåer fra baseline ved 24 måneder vil bli rapportert. CSF-neopterin vil spores mot HAND-utvikling/-progresjon, og som en latens-signifikans vil biomarkør forventes å endre seg med hendelse HAND/progresjon uten å ha noe forhold til latensbyrde-biomarkører (dvs. BCL11b).
Baseline og 24 måneder
Endring i gjennomsnittlig CSF MCP-1 ved 24 måneder (latency signifikans biomarkør)
Tidsramme: Baseline og 24 måneder
CSF MCP-1 er en immunaktiveringsbiomarkør som har blitt funnet å korrelere med endring i HAND-status. Derfor kan det være en latenssignifikansmarkør. Endring i CSF MCP-1-nivåer fra baseline ved 24 måneder vil bli rapportert. CSF MCP-1 vil spores mot HAND-utvikling/-progresjon, og som en latens-signifikans vil biomarkør forventes å endre seg med hendelse HAND/progresjon uten å ha noe forhold til latensbyrde-biomarkører (dvs. BCL11b).
Baseline og 24 måneder
Endring i gjennomsnittlig CSF NFL ved 24 måneder (latency signifikans biomarkør)
Tidsramme: Baseline og 24 måneder
CSF NFL er en markør for nevronal skade. Det har vist seg å korrelere med HAND-alvorlighetsgraden og forutsi utviklingen, noe som tyder på at det sannsynligvis vil tjene som en biomarkør for latens-betydning. Endring i CSF NFL-nivåer fra baseline ved 24 måneder vil bli rapportert. CSF NFL vil spores mot HAND-utvikling/-progresjon, og som en latens-signifikans vil biomarkør forventes å endre seg med hendelse HAND/progresjon uten å ha noe forhold til biomarkører for latensbelastning (dvs. BCL11b).
Baseline og 24 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Korrelasjon mellom CSF HIV tat, nevrokognitiv global deficit score, neopterin og MCP-1 ved 24 måneder
Tidsramme: Baseline og 24 måneder
Kumulative nivåer av HIV tat i CSF vil kvantifiseres fra baseline til 24 måneder i henhold til primærutfall #4. De vil deretter bli korrelert mot HÅNDutvikling/-progresjon som kvantifisert ved nevrokognitiv global deficit-score (GDS), og nivåer av inflammatoriske markører neopterin og MCP-1.
Baseline og 24 måneder
Rollen til pre-integrasjon-målretting HAART i å redusere HIV-latensbyrden
Tidsramme: Baseline og 6 måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Kumulativ HAART-historie vil bli registrert og scoret som følger: legemidler som er rettet mot pre-integrerings-/integreringsfasen av HIV-replikasjon vil bli gitt en poengsum på 1; andre medikamenter vil bli gitt en score på 0. Total score vil da bli korrelert med CSF BCL11b-nivåer og enhver annen CNS-latensmarkør som identifiseres under primære utfallsanalyser.
Baseline og 6 måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

St Vincent's Hospital, Sydney

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. juli 2016

Primær fullføring (Forventet)

1. desember 2020

Studiet fullført (Forventet)

1. desember 2020

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

6. juli 2016

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

7. desember 2016

Først lagt ut (Anslag)

12. desember 2016

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

15. februar 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

12. februar 2019

Sist bekreftet

1. februar 2019

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 15/277
  • APP1105808 (Annet stipend/finansieringsnummer: NHMRC)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på HIV

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Japan

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere