リヒター症候群患者を対象としたベネトクラクスと用量調節 EPOCH-R または R-CHOP の併用に関する第 II 相試験

包含基準:

• -IW-CLL 2008基準（Hallek et al、2008）に従って、慢性リンパ性白血病または小リンパ球性リンパ腫の確定診断が必要であり、生検でびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）への変換が証明されている必要があります。リヒター症候群と一致しています。
• 18 歳以上の年齢。 CLLとリヒター症候群は人では非常にまれであるため
• ECOGのパフォーマンスステータス

• 患者は、生検で確認された悪性腫瘍の重大な骨髄浸潤がない限り、スクリーニング時に次の血液学的基準を満たさなければなりません。

  • 好中球の絶対数が 1000 個/mm3 (0.5 x 109/L) 以上。 達成可能な成長因子
  • -スクリーニングの7日以内の輸血に関係なく、血小板数が40,000細胞/ mm3（40 x 109 / L）以上

• 被験者は、次のように、スクリーニング時の検査基準範囲ごとに、適切な凝固、腎、および肝機能を備えている必要があります。

  • -クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL / min クレアチニンクリアランスのために24時間尿収集を使用
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0×ULN;
  • -ビリルビン≤1.5×ULN;
  • -ギルバート症候群または自己免疫性溶血性貧血を解決している被験者は、最大3.0×ULNのビリルビンを持っている可能性があり、まだ適格です

• 発育中のヒト胎児に対するベネトクラクスの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 避妊は、女性の場合はベネトクラクスの最終投与後さらに 30 日間、男性の場合は最終投与後さらに 90 日間継続する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、すぐに主治医に知らせ、ベネトクラクスをすぐに中止する必要があります。

  • 出産の可能性のある女性の場合：以下に定義するように、禁欲（異性間性交を控える）または避妊を使用することに同意し、卵子提供を控えることに同意します。
  • 女性は禁欲を続けるか、失敗率が
  • 女性が初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）、手術（卵巣の摘出など）による永久的な不妊症でない場合、その女性は出産の可能性があると見なされます。 、卵管、および/または子宮) または研究者によって決定される別の原因 (例えば、ミュラー管無形成)。 出産の可能性の定義は、現地のガイドラインまたは規制に合わせて調整される場合があります。 失敗率が高い避妊方法の例
  • 男性の場合：以下に定義する禁欲（異性間性交を控える）または避妊法を使用することに同意し、精子提供を控えることに同意します。
  • 妊娠していない出産の可能性のある女性パートナーと一緒に、外科的に無菌ではない男性は、禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を使用する必要があります。
• 以前に同種異系移植を受けたことがある患者は、重大な活動性移植片対宿主病がなく、移植日 0 が化学療法の初回投与から 6 か月を超えている場合に適格です。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• CLLのホジキンバリアント変換を有する患者は除外されます
• -モノクローナル抗体療法またはこの研究で使用される化学療法薬に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴（付録Dを参照）、アレルギー専門医と相談して脱感作プログラムを通じて抗体を投与できない場合

• -被験者は、化学療法の初回投与前の14日または5つの薬物半減期（いずれか短い方）以内に次のいずれかを受けたか、グレード2未満の臨床的に重大な副作用/毒性に回復していません以前の治療の:

  -- 化学療法、抗腫瘍治療のための生物学的薬剤を含む抗がん治療 (例: モノクローナル抗体）または放射線療法、標的化された低分子薬剤を含む治験療法。 現在イブルチニブまたはアカラブルチニブによる治療を受けている患者は、ベネトクラクスを開始する前日までこの薬剤を継続して、治療中止時の腫瘍再燃のリスクを軽減することができます。

• -R-CHOP、R-EPOCH、またはR-hyper-CVADによる以前の治療を受けた

• 以下を除く他の悪性腫瘍の病歴：

  • -治癒目的で治療され、治験薬の初回投与前に既知の活動性疾患が存在せず、治療担当医師によって再発のリスクが低いと感じられた悪性腫瘍。
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない。
  • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
  • 積極的な監視下にある低リスクの前立腺がん
• -治験薬の初回投与から28日以内の同時全身免疫抑制療法（例、シクロスポリンA、タクロリムスなど）。
• コルチコステロイドは許可されていますが、化学療法の開始前にプレドニゾンを 20 mg (または同等) またはそれ以下で投与する必要があります。
• -治験薬の初回投与から4週間以内に弱毒生ワクチンを接種した。
• 既知の出血性疾患（例、フォン・ヴィレブランド病）または血友病。
• -登録前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはヒトT細胞白血病ウイルス1（HTLV-1）、または活動性のC型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）の病歴。 B型肝炎コア抗体またはB型肝炎表面抗原が陽性の患者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の結果が陰性である必要があります。 毎月の DNA 検査を受ける意思がある場合、HBV DNA は検出されない必要があります。 PCR陽性の方は対象外となります。 HCV 抗体陽性の患者は、PCR で HCV RNA が陰性の場合にのみ適格です。
• -制御されていないアクティブな全身性感染症。
• -治験薬の初回投与から4週間以内の大手術。
• -制御されていない不整脈またはニューヨーク心臓協会機能分類で定義されているクラス2以上のうっ血性心不全など、現在活動中の臨床的に重要な心血管疾患;または無作為化前の6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または急性冠症候群の病歴。
• -カプセルまたは吸収不良症候群を飲み込むことができない、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、またはスクリーニング時の部分的または完全な腸閉塞。
• 授乳中または妊娠中。 血清妊娠検査を行います。
• -研究中、または研究薬の最後の投与後約90日間、子供の父親になること、または精子を提供することを検討している男性被験者。
• -必要なすべての研究評価および手順に参加したくない、または参加できない。 研究の目的とリスクを理解できず、署名と日付が記入されたインフォームド コンセント フォーム (ICF) と、保護された健康情報を使用するための承認 (国および地域の被験者のプライバシー規則に従って) を提供できない
• -他の治験薬を投与されている患者
• -CNSへの関与が知られている患者
• ベースライン QTcF >480 ミリ秒。 注: この基準は、左脚ブロックの患者には適用されません。
• -抗凝固のためにワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬を必要とする患者（他の抗凝固薬は許可されています）。
• CYP3A の強力な阻害剤または誘導剤である医薬品または食品の同時投与 (付録 B を参照)。
• 予防的抗生物質を継続的に使用している患者は、活動性感染の証拠がなく、抗生物質が禁止されていない限り適格です
• 治療開始時にニューモシスチス、単純ヘルペスウイルス（HSV）、帯状疱疹（VZV）の予防治療を受けられない
• -重大な併存疾患または病気であると判断した場合 治験責任医師は、患者を過度のリスクにさらしたり、研究を妨げたりします