Исследование II фазы венетоклакса в комбинации с EPOCH-R или R-CHOP с поправкой на дозу у пациентов с синдромом Рихтера

Критерии включения:

• Должен иметь подтвержденный диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза или мелкой лимфоцитарной лимфомы в соответствии с критериями IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) с подтвержденной биопсией трансформацией в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), соответствующую синдрому Рихтера.
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку ХЛЛ и синдром Рихтера крайне редко встречаются у людей
• Состояние производительности ECOG

• Пациенты должны соответствовать следующим гематологическим критериям при скрининге, если у них нет значительного поражения костного мозга злокачественной опухолью, подтвержденной биопсией:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000 клеток/мм3 (0,5 x 109/л). Фактор роста позволил достичь
  • Количество тромбоцитов ≥40 000 клеток/мм3 (40 x 109/л) независимо от переливания в течение 7 дней после скрининга

• Субъект должен иметь адекватную коагуляционную, почечную и печеночную функции в соответствии с лабораторными нормами при скрининге следующим образом:

  • Креатинин ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин с использованием сбора мочи за 24 часа для клиренса креатинина
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН;
  • Билирубин ≤ 1,5 × ВГН;
  • Субъекты с синдромом Жильбера или с регрессом аутоиммунной гемолитической анемии могут иметь билирубин до 3,0 × ВГН и по-прежнему соответствуют критериям.

• Воздействие венетоклакса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Контрацепция должна продолжаться еще 30 дней после последней дозы венетоклакса для женщин и еще 90 дней после последней дозы для мужчин. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу и немедленно прекратить прием венетоклакса.

  • Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать противозачаточные средства и согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:
  • Женщины должны оставаться воздержанными или использовать методы контрацепции с частотой неудач
  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не имеет стойкого бесплодия из-за хирургического вмешательства (т. е. удаления яичников). , фаллопиевы трубы и/или матка) или другая причина, определенная исследователем (например, мюллерова агенезия). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными нормами и правилами. Примеры методов контрацепции с частотой неудач
  • Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:
  • С партнершей детородного возраста, которая не беременна, мужчины, которые не являются хирургически бесплодными, должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач
• Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию, имеют право на участие, при условии, что у них нет выраженной активной реакции «трансплантат против хозяина» и что их день трансплантации составляет > 6 месяцев после первой дозы химиотерапии.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты с вариантной трансформацией Ходжкина ХЛЛ будут исключены.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции в анамнезе на терапию моноклональными антителами или на химиотерапевтические препараты, использованные в этом исследовании (см. Приложение D), если только антитело не может быть введено в рамках программы десенсибилизации после консультации с аллергологом.

• Субъект получил любое из следующего в течение 14 дней или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что короче) до первой дозы химиотерапии, или не выздоровел до клинически значимого побочного эффекта(ов)/токсичности(й) менее 2 степени предыдущей терапии:

  -- Любая противораковая терапия, включая химиотерапию, биологические агенты для противоопухолевого лечения (например, моноклональные антитела) или лучевая терапия, экспериментальная терапия, включая таргетные низкомолекулярные агенты. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение ибрутинибом или акалабрутинибом, могут продолжать прием этого препарата до дня, предшествующего началу приема венетоклакса, чтобы снизить риск обострения опухоли при прекращении лечения.

• Получил ранее лечение R-CHOP, R-EPOCH или R-hyper-CVAD

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания, имеющееся до первой дозы исследуемого препарата и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
  • Рак предстательной железы низкого риска при активном наблюдении
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д.) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Кортикостероиды разрешены, но до начала химиотерапии их необходимо назначать в дозе преднизолона 20 мг (или эквивалента) или ниже.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• История вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или вируса Т-клеточного лейкоза человека 1 (HTLV-1), активного вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ). Пациенты с положительным результатом на коровые антитела гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед включением в исследование, т.е. ДНК HBV не должна обнаруживаться, при условии, что они готовы проходить ежемесячное тестирование ДНК. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если ПЦР дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Любая неконтролируемая активная системная инфекция.
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 2 или выше по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Неспособность проглотить капсулы или синдром мальабсорбции, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная непроходимость кишечника во время скрининга.
• Кормящая грудью или беременная. Будет проведен сывороточный тест на беременность.
• Субъект мужского пола, который рассматривает возможность стать отцом ребенка или сдать сперму во время исследования или в течение примерно 90 дней после последней дозы исследуемых препаратов.
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования. Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известным поражением ЦНС
• Базовый QTcF >480 мс. ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к пациентам с блокадой левой ножки пучка Гиса.
• Пациенты, которым для антикоагулянтной терапии требуется варфарин или другие антагонисты витамина К (допускаются другие антикоагулянты).
• Одновременный прием лекарств или пищевых продуктов, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A (см. Приложение B).
• Пациенты с продолжающимся профилактическим применением антибиотиков имеют право на участие, если нет признаков активной инфекции и антибиотик не является запрещенным лекарством.
• Невозможность профилактического лечения пневмоцистоза, вируса простого герпеса (ВПГ) и опоясывающего герпеса (ВВО) в начале лечения
• Серьезное сопутствующее состояние или заболевание, которое, по мнению главного исследователя, может подвергнуть пациента неоправданному риску или помешать исследованию.