Badanie II fazy wenetoklaksu w skojarzeniu z EPOCH-R lub R-CHOP o dostosowanej dawce u pacjentów z zespołem Richtera

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć potwierdzone rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka z małych limfocytów zgodnie z kryteriami IW-CLL 2008 (Hallek i in., 2008) z potwierdzoną biopsją transformacją do rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL), zgodnego z zespołem Richtera.
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ CLL i zespół Richtera są niezwykle rzadkie u ludzi
• Stan wydajności ECOG

• Podczas badań przesiewowych pacjenci muszą spełniać następujące kryteria hematologiczne, chyba że w biopsji potwierdzono u nich istotne zajęcie szpiku kostnego w kierunku złośliwości:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000 komórek/mm3 (0,5 x 109/l). Czynnik wzrostu pozwolił osiągnąć
  • Liczba płytek krwi ≥40 000 komórek/mm3 (40 x 109/l) niezależnie od transfuzji w ciągu 7 dni od badania przesiewowego

• Uczestnik musi mieć odpowiednią krzepliwość, czynność nerek i wątroby, zgodnie z zakresem referencyjnym laboratorium podczas badania przesiewowego, jak następuje:

  • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN;
  • Bilirubina ≤ 1,5 × GGN;
  • Pacjenci z zespołem Gilberta lub ustępującą autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną mogą mieć bilirubinę do 3,0 × ULN i nadal kwalifikują się

• Wpływ wenetoklaksu na rozwijający się ludzki płód nie jest znany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Antykoncepcję należy stosować przez dodatkowe 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki wenetoklaksu u kobiet i przez dodatkowe 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki u mężczyzn. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego i natychmiast przerwać podawanie wenetoklaksu.

  • Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od dawstwa komórek jajowych, jak określono poniżej:
  • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzeń wynosi ok
  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez określonej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna z powodu operacji (tj. usunięcia jajników). jajowodów i/lub macicy) lub inną przyczynę określoną przez badacza (np. agenezja Müllera). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów. Przykłady metod antykoncepcyjnych o wskaźniku niepowodzeń na poziomie
  • Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:
  • W przypadku partnerki w wieku rozrodczym, która nie jest w ciąży, mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje niepowodzeniem
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej przeszczep allogeniczny, kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają istotnej aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i że dzień 0 ich przeszczepu przypada na > 6 miesięcy od pierwszej dawki chemioterapii
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wariantem transformacji Hodgkina CLL zostaną wykluczeni
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na terapię przeciwciałami monoklonalnymi lub chemioterapię stosowaną w tym badaniu (patrz Załącznik D), chyba że przeciwciało można podać w ramach programu odczulania po konsultacji z alergologiem

• Pacjent otrzymał którykolwiek z poniższych leków w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką chemioterapii lub nie powrócił do klinicznie istotnego działania niepożądanego/toksyczności stopnia poniżej 2. z poprzedniej terapii:

  --Każda terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, leki biologiczne stosowane w leczeniu przeciwnowotworowym (np. przeciwciała monoklonalne) lub radioterapia, terapia eksperymentalna, w tym celowane środki małocząsteczkowe. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie ibrutynibem lub acalabrutynibem, mogą kontynuować ten lek do dnia poprzedzającego rozpoczęcie wenetoklaksu, aby zmniejszyć ryzyko zaostrzenia guza po przerwaniu leczenia.

• Otrzymał wcześniejsze leczenie R-CHOP, R-EPOCH lub R-hyper-CVAD

• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
  • Rak prostaty niskiego ryzyka w aktywnym nadzorze
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp.) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Kortykosteroidy są dozwolone, ale należy je podawać w dawce 20 mg prednizonu (lub równoważnej) lub niższej przed rozpoczęciem chemioterapii.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub ludzkiego wirusa białaczki T-komórkowej 1 (HTLV-1) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania, tj. DNA HBV musi być niewykrywalne, pod warunkiem, że wyrażą zgodę na comiesięczne badanie DNA. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
• Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• obecnie czynna, klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 2 lub wyższej, zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Niemożność połykania kapsułek lub zespół złego wchłaniania, objawowe zapalenie jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit w czasie badania przesiewowego.
• Karmienie piersią lub ciąża. Zostanie przeprowadzony test ciążowy z surowicy.
• Mężczyzna, który rozważa spłodzenie dziecka lub oddanie nasienia w trakcie badania lub przez około 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań. Niemożność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem OUN
• Wyjściowy odstęp QTcF >480 ms. UWAGA: Kryterium to nie dotyczy pacjentów z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa.
• Pacjenci, którzy wymagają warfaryny lub innych antagonistów witaminy K do leczenia przeciwkrzepliwego (inne leki przeciwzakrzepowe są dozwolone).
• Jednoczesne podawanie leków lub pokarmów, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A (patrz Załącznik B).
• Pacjenci stale stosujący profilaktycznie antybiotyki kwalifikują się, o ile nie ma dowodów na aktywną infekcję, a antybiotyk nie jest lekiem zabronionym
• Niemożność otrzymania profilaktycznego leczenia pneumocystis, wirusa opryszczki pospolitej (HSV) i półpaśca (VZV) na początku leczenia
• Znaczące współistniejące schorzenie lub choroba, które w ocenie głównego badacza naraziłyby pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłóciłyby badanie