Un estudio de fase II de venetoclax en combinación con EPOCH-R o R-CHOP de dosis ajustada para pacientes con síndrome de Richter

Criterios de inclusión:

• Debe tener un diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño según los criterios IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) con transformación comprobada por biopsia a linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), compatible con el síndrome de Richter.
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que la CLL y el Síndrome de Richter son extremadamente raros en personas
• estado funcional ECOG

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios hematológicos en la selección, a menos que tengan una afectación significativa de la médula ósea de su neoplasia maligna confirmada en la biopsia:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/mm3 (0,5 x 109/L). El factor de crecimiento permitió lograr
  • Recuento de plaquetas ≥40 000 células/mm3 (40 x 109/L) independientemente de la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la selección

• El sujeto debe tener funciones hepáticas, renales y de coagulación adecuadas, según el rango de referencia de laboratorio en la selección, de la siguiente manera:

  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o depuración de creatinina ≥ 50 ml/min mediante recolección de orina de 24 horas para la depuración de creatinina
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN;
  • Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN;
  • Los sujetos con síndrome de Gilbert o anemia hemolítica autoinmune en resolución pueden tener una bilirrubina de hasta 3,0 × ULN y aún son elegibles

• Se desconocen los efectos de venetoclax en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. La anticoncepción debe continuar durante 30 días adicionales posteriores a la última dosis de venetoclax para mujeres y 90 días adicionales posteriores a la última dosis en hombres. En caso de que una mujer quede embarazada o sospeche que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato y se debe suspender inmediatamente el tratamiento con venetoclax.

  • Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:
  • Las mujeres deben permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no es infértil de forma permanente debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios). , trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia de Müller). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o regulaciones locales. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de
  • Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:
  • Con una pareja femenina en edad fértil que no está embarazada, los hombres que no son estériles quirúrgicamente deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de fracaso de
• Los pacientes que se han sometido a un trasplante alogénico previo son elegibles siempre que no tengan una enfermedad de injerto contra huésped activa significativa y que el día 0 de su trasplante sea > 6 meses desde su primera dosis de quimioterapia.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Se excluirán los pacientes con la variante de transformación de Hodgkin de la LLC.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales o a los medicamentos de quimioterapia utilizados en este estudio (consulte el Apéndice D), a menos que el anticuerpo se pueda administrar a través de un programa de desensibilización en consulta con un alergólogo

• El sujeto ha recibido cualquiera de los siguientes dentro de los 14 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de quimioterapia, o no se ha recuperado a menos de Grado 2 efectos adversos/toxicidad clínicamente significativos de la terapia anterior:

  --Cualquier terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia, agentes biológicos para el tratamiento antineoplásico (p. anticuerpos monoclonales) o radioterapia, terapia de investigación, incluidos agentes de molécula pequeña dirigidos. Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con ibrutinib o acalabrutinib pueden continuar con este agente hasta el día anterior al inicio de venetoclax, para reducir el riesgo de reagudización del tumor al suspender el tratamiento.

• Recibió tratamiento previo con R-CHOP, R-EPOCH o R-hyper-CVAD

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente antes de la primera dosis del fármaco del estudio y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los corticosteroides están permitidos, pero deben dosificarse a 20 mg de prednisona (o equivalente) o menos antes del inicio de la quimioterapia.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o del virus de la leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1), o del virus de la hepatitis C (VHC) activo o del virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción, es decir, El ADN del VHB debe ser indetectable, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• Cualquier infección sistémica activa no controlada.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 2 o superior, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa en el momento de la selección.
• Lactancia o embarazo. Se realizará prueba de embarazo en suero.
• Sujeto masculino que esté considerando engendrar un hijo o donar esperma durante el estudio o durante aproximadamente 90 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• No desea o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio. Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)
• Pacientes que reciben cualquier otro agente del estudio
• Pacientes con afectación conocida del SNC
• QTcF basal >480 ms. NOTA: Este criterio no se aplica a los pacientes con bloqueo de rama izquierda del haz de His.
• Pacientes que requieren warfarina u otros antagonistas de la vitamina K para la anticoagulación (se permiten otros anticoagulantes).
• Administración concomitante de medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A (consulte el Apéndice B).
• Los pacientes con uso continuo de antibióticos profilácticos son elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa y el antibiótico no sea un medicamento prohibido.
• No poder recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) y herpes zoster (VZV) al inicio del tratamiento
• Condición o enfermedad comórbida significativa que, a juicio del investigador principal, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.