En fase II-studie av Venetoclax i kombinasjon med dosejustert EPOCH-R eller R-CHOP for pasienter med Richters syndrom

Inklusjonskriterier:

• Må ha en bekreftet diagnose av kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom i henhold til IW-CLL 2008 kriterier (Hallek et al, 2008) med biopsi bevist transformasjon til diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), i samsvar med Richters syndrom.
• Alder over eller lik 18 år. Fordi CLL og Richters syndrom er ekstremt sjeldne hos personer
• ECOG ytelsesstatus

• Pasienter må oppfylle følgende hematologiske kriterier ved screening, med mindre de har betydelig benmargspåvirkning av maligniteten bekreftet ved biopsi:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000 celler/mm3 (0,5 x 109/L). Vekstfaktor tillatt å oppnå
  • Blodplateantall ≥40 000 celler/mm3 (40 x 109/L) uavhengig av transfusjon innen 7 dager etter screening

• Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig koagulasjons-, nyre- og leverfunksjon i henhold til laboratoriets referanseområde ved screening som følger:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min ved bruk av 24-timers urinsamling for kreatininclearance
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN;
  • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
  • Personer med Gilberts syndrom eller som løser autoimmun hemolytisk anemi kan ha bilirubin på opptil 3,0 × ULN og er fortsatt kvalifiserte

• Effekten av venetoklaks på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Prevensjon må fortsette i ytterligere 30 dager etter siste dose av venetoclax for kvinner, og ytterligere 90 dager etter siste dose hos menn. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart og venetoclax må seponeres umiddelbart.

  • For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjon og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:
  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke er permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker) , eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller forskrifter. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilprosent på
  • For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:
  • Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en feilrate på
• Pasienter som har gjennomgått tidligere allogen transplantasjon er kvalifisert forutsatt at de ikke har signifikant aktiv graft versus host sykdom og at transplantasjonsdag 0 er > 6 måneder fra deres første dose med kjemoterapi
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med Hodgkin-varianten transformasjon av KLL vil bli ekskludert
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på monoklonalt antistoffbehandling eller på kjemoterapimedikamentene brukt i denne studien (se vedlegg D), med mindre antistoffet kan gis gjennom et desensibiliseringsprogram i samråd med en allergiker

• Pasienten har mottatt noe av det følgende innen 14 dager eller 5 medikamenthalveringstider (den som er kortest) før den første dosen av kjemoterapi, eller har ikke kommet seg til mindre enn grad 2 klinisk signifikant(e) bivirkning(er)/toksisitet(er) av forrige terapi:

  - Enhver kreftbehandling inkludert kjemoterapi, biologiske midler for antineoplastisk behandling (f. monoklonale antistoffer) eller strålebehandling, undersøkelsesterapi, inkludert målrettede småmolekylære midler. Pasienter som for tiden mottar behandling med ibrutinib eller acalabrutinib kan fortsette med dette middelet til dagen før oppstart av venetoklaks, for å redusere risikoen for svulstoppblussing ved behandlingsavbrudd.

• Fikk tidligere behandling med R-CHOP, R-EPOCH eller R-hyper-CVAD

• Historie om andre maligniteter, unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede før den første dosen av studiemedikamentet og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
  • Lavrisiko prostatakreft ved aktiv overvåking
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. ciklosporin A, takrolimus, etc.) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Kortikosteroider er tillatt, men må doseres med prednison 20 mg (eller tilsvarende) eller lavere før oppstart av kjemoterapi.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
• Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding.
• Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV) eller humant T-celleleukemivirus 1 (HTLV-1), eller aktivt hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV). Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff eller hepatitt B-overflateantigen må ha et negativt polymerasekjedereaksjon (PCR) resultat før innrullering, dvs. HBV-DNA må være upåviselig, forutsatt at de er villige til å gjennomgå månedlig DNA-testing. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
• Enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon.
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
• For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse 2 eller høyere som definert av New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før randomisering.
• Kan ikke svelge kapsler eller malabsorpsjonssyndrom, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon på tidspunktet for screening.
• Ammende eller gravid. Serumgraviditetstest vil bli utført.
• Mannlig forsøksperson som vurderer å bli far til et barn eller donere sæd i løpet av studien eller i omtrent 90 dager etter siste dose med studiemedikamenter.
• Uvillig eller ute av stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer. Kan ikke forstå formålet med og risikoene med studien og gi et signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonale og lokale personvernforskrifter)
• Pasienter som mottar andre studiemidler
• Pasienter med kjent CNS-involvering
• Baseline QTcF >480 ms. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter med venstre grenblokk.
• Pasienter som trenger warfarin eller andre vitamin K-antagonister for antikoagulasjon (andre antikoagulantia er tillatt).
• Samtidig administrering av medisiner eller matvarer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A (se vedlegg B).
• Pasienter med pågående bruk av profylaktisk antibiotika er kvalifisert så lenge det ikke er bevis for aktiv infeksjon og antibiotikaen ikke er et forbudt medikament
• Kan ikke motta profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) og herpes zoster (VZV) ved behandlingsstart
• Betydelig komorbid tilstand eller sykdom som etter hovedetterforskerens vurdering vil sette pasienten i unødig risiko eller forstyrre studien