Fáze II studie venetoclaxu v kombinaci s EPOCH-R nebo R-CHOP s upravenou dávkou pro pacienty s Richterovým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít potvrzenou diagnózu chronické lymfocytární leukémie nebo malého lymfocytárního lymfomu podle kritérií IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) s biopsií prokázanou transformací na difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL), v souladu s Richterovým syndromem.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože CLL a Richterův syndrom jsou u osob extrémně vzácné
• Stav výkonu ECOG

• Pacienti musí při screeningu splňovat následující hematologická kritéria, pokud nemají signifikantní postižení kostní dřeně jejich maligním onemocněním potvrzeným biopsií:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1000 buněk/mm3 (0,5 x 109/l). Růstový faktor umožnil dosáhnout
  • Počet krevních destiček ≥ 40 000 buněk/mm3 (40 x 109/l) nezávisle na transfuzi do 7 dnů od screeningu

• Subjekt musí mít odpovídající koagulační, renální a jaterní funkce podle laboratorního referenčního rozmezí při screeningu takto:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min při 24hodinovém sběru moči pro clearance kreatininu
  • aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN;
  • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
  • Subjekty s Gilbertovým syndromem nebo řešící autoimunitní hemolytickou anémii mohou mít bilirubin až 3,0 × ULN a jsou stále způsobilé

• Účinky venetoklaxu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Antikoncepce musí pokračovat dalších 30 dní po poslední dávce venetoklaxu pro ženy a dalších 90 dní po poslední dávce u mužů. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře a venetoklax musí být okamžitě vysazen.

  • Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepci a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:
  • Ženy musí zůstat abstinující nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a není trvale neplodná v důsledku chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků vejcovody a/nebo děloha) nebo jinou příčinu, kterou určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání
  • Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:
  • S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k selhání
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají významnou aktivní reakci štěpu proti hostiteli a že jejich transplantační den 0 je > 6 měsíců od první dávky chemoterapie
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s Hodgkinovou variantní transformací CLL budou vyloučeni
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze na terapii monoklonálními protilátkami nebo chemoterapeutika používaná v této studii (viz příloha D), pokud protilátku nelze podat prostřednictvím desenzibilizačního programu po konzultaci s alergologem

• Subjekt dostal kterýkoli z následujících léků během 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je nejkratší) před první dávkou chemoterapie, nebo se nezotavil na méně než 2. stupeň klinicky významný nežádoucí účinek/toxicita(y) předchozí terapie:

  - Jakákoli protirakovinná terapie včetně chemoterapie, biologických činidel pro protinádorovou léčbu (např. monoklonální protilátky) nebo radioterapie, výzkumná terapie, včetně cílených látek s malou molekulou. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ibrutinibem nebo acalabrutinibem, mohou pokračovat v této léčbě až do dne před zahájením léčby venetoklaxem, aby se snížilo riziko vzplanutí nádoru při ukončení léčby.

• Absolvoval předchozí léčbu pomocí R-CHOP, R-EPOCH nebo R-hyper-CVAD

• Anamnéza jiných malignit, kromě:

  • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného před první dávkou studovaného léku a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
  • Nízkorizikový karcinom prostaty při aktivním sledování
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin A, takrolimus atd.) do 28 dnů od první dávky studovaného léku.
• Kortikosteroidy jsou povoleny, ale před zahájením chemoterapie musí být přednison v dávce 20 mg (nebo ekvivalentní) nebo nižší.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo lidského viru leukémie T-buněk 1 (HTLV-1) nebo aktivního viru hepatitidy C (HCV) nebo viru hepatitidy B (HBV). Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR), tzn. HBV DNA musí být nezjistitelná za předpokladu, že jsou ochotni podstupovat měsíční testy DNA. Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátku, jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
• Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 2 nebo vyšší, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná obstrukce střev v době screeningu.
• Kojící nebo těhotná. Bude proveden sérový těhotenský test.
• Mužský subjekt, který zvažuje zplodit dítě nebo darovat sperma během studie nebo přibližně 90 dní po poslední dávce studovaných léků.
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie. Neschopný porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění k použití chráněných zdravotních informací (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné studijní látky
• Pacienti se známým postižením CNS
• Základní QTcF >480 ms. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s blokádou levého raménka raménka.
• Pacienti, kteří potřebují warfarin nebo jiné antagonisty vitaminu K k antikoagulaci (jiná antikoagulancia jsou povolena).
• Současné podávání léků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A (viz Příloha B).
• Pacienti s pokračujícím užíváním profylaktických antibiotik jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz o aktivní infekci a antibiotikum není zakázaným lékem
• Nelze podstoupit profylaktickou léčbu pneumocystis, viru herpes simplex (HSV) a herpes zoster (VZV) na začátku léčby
• Významný komorbidní stav nebo onemocnění, které by podle úsudku hlavního zkoušejícího pacienta vystavilo nepřiměřenému riziku nebo by narušilo studii