Um estudo de Fase II de Venetoclax em combinação com EPOCH-R ou R-CHOP de dose ajustada para pacientes com síndrome de Richter

Critério de inclusão:

• Deve ter um diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno de acordo com os critérios IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) com transformação comprovada por biópsia em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), consistente com a síndrome de Richter.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como a LLC e a Síndrome de Richter são extremamente raras em pessoas
• status de desempenho ECOG

• Os pacientes devem atender aos seguintes critérios hematológicos na triagem, a menos que tenham envolvimento significativo da medula óssea de sua malignidade confirmada na biópsia:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000 células/mm3 (0,5 x 109/L). Fator de crescimento permitiu alcançar
  • Contagem de plaquetas ≥40.000 células/mm3 (40 x 109/L) independente de transfusão dentro de 7 dias após a triagem

• O sujeito deve ter coagulação, função renal e hepática adequadas, de acordo com o intervalo de referência laboratorial na Triagem, conforme segue:

  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min usando coleta de urina de 24 horas para depuração de creatinina
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN;
  • Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN;
  • Indivíduos com síndrome de Gilbert ou anemia hemolítica autoimune em resolução podem ter bilirrubina de até 3,0 × ULN e ainda são elegíveis

• Os efeitos de venetoclax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. A contracepção deve continuar por mais 30 dias após a última dose de venetoclax para mulheres e 90 dias adicionais após a última dose para homens. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente e venetoclax deve ser descontinuado imediatamente.

  • Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo:
  • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha de
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não é permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários , trompas de falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia Mülleriana). A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de
  • Para os homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:
  • Com uma parceira com potencial para engravidar que não está grávida, os homens que não são cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultam em uma taxa de falha de
• Pacientes que foram submetidos a transplante alogênico anterior são elegíveis, desde que não tenham doença do enxerto versus hospedeiro ativa significativa e que o dia 0 do transplante seja > 6 meses a partir da primeira dose de quimioterapia
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com a transformação da variante de Hodgkin da LLC serão excluídos
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com anticorpo monoclonal ou aos medicamentos quimioterápicos usados ​​neste estudo (consulte o Apêndice D), a menos que o anticorpo possa ser administrado por meio de um programa de dessensibilização em consulta com um alergista

• O indivíduo recebeu qualquer um dos seguintes dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes da primeira dose de quimioterapia, ou não se recuperou para menos de Grau 2 clinicamente significativo(s) adverso(s)/toxicidade(s) da terapia anterior:

  --Qualquer terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, agentes biológicos para tratamento antineoplásico (p. anticorpos monoclonais) ou radioterapia, terapia experimental, incluindo agentes alvo de moléculas pequenas. Os pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com ibrutinibe ou acalabrutinibe podem continuar com esse agente até o dia anterior ao início do venetoclax, para reduzir o risco de recrudescimento tumoral após a interrupção do tratamento.

• Recebeu tratamento anterior com R-CHOP, R-EPOCH ou R-hyper-CVAD

• História de outras doenças malignas, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Câncer de próstata de baixo risco em vigilância ativa
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Corticosteróides são permitidos, mas devem ser administrados em prednisona 20 mg (ou equivalente) ou menos antes do início da quimioterapia.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Histórico de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1), ou vírus ativo da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV). Os pacientes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B ou para o antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição, ou seja, O DNA do VHB deve ser indetectável, desde que eles estejam dispostos a passar por testes mensais de DNA. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. Os pacientes que são positivos para o anticorpo HCV são elegíveis somente se a PCR for negativa para o RNA do HCV.
• Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 2 ou superior, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da randomização.
• Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa no momento da triagem.
• Amamentando ou grávida. Será realizado teste de gravidez sérico.
• Indivíduo do sexo masculino que está considerando ter um filho ou doar esperma durante o estudo ou por aproximadamente 90 dias após a última dose dos medicamentos do estudo.
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos. Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)
• Pacientes recebendo quaisquer outros agentes do estudo
• Pacientes com envolvimento conhecido do SNC
• Linha de base QTcF >480 ms. NOTA: Este critério não se aplica a pacientes com bloqueio de ramo esquerdo.
• Pacientes que necessitam de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K para anticoagulação (outros anticoagulantes são permitidos).
• Administração concomitante de medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A (consulte o Apêndice B).
• Pacientes com uso contínuo de antibióticos profiláticos são elegíveis, desde que não haja evidência de infecção ativa e o antibiótico não seja um medicamento proibido
• Incapaz de receber tratamento profilático para pneumocistose, vírus herpes simplex (HSV) e herpes zoster (VZV) no início do tratamento
• Condição ou doença comórbida significativa que, no julgamento do Investigador Principal, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo