Une étude de phase II sur le vénétoclax en association avec EPOCH-R ou R-CHOP à dose ajustée pour les patients atteints du syndrome de Richter

Critère d'intégration:

• Doit avoir un diagnostic confirmé de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire selon les critères IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) avec transformation prouvée par biopsie en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), compatible avec le syndrome de Richter.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Comme la LLC et le syndrome de Richter sont extrêmement rares chez les personnes
• Statut de performance ECOG

• Les patients doivent répondre aux critères hématologiques suivants lors du dépistage, à moins qu'ils n'aient une atteinte significative de la moelle osseuse de leur malignité confirmée par biopsie :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000 cellules/mm3 (0,5 x 109/L). Facteur de croissance permis d'atteindre
  • Numération plaquettaire ≥ 40 000 cellules/mm3 (40 x 109/L) indépendamment de la transfusion dans les 7 jours suivant le dépistage

• Le sujet doit avoir une coagulation, une fonction rénale et hépatique adéquates, selon la plage de référence du laboratoire lors du dépistage, comme suit :

  • Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min en utilisant la collecte d'urine sur 24 heures pour la clairance de la créatinine
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN ;
  • Bilirubine ≤ 1,5 × LSN ;
  • Les sujets atteints du syndrome de Gilbert ou d'une anémie hémolytique auto-immune en voie de résolution peuvent avoir une bilirubine jusqu'à 3,0 × LSN et sont toujours éligibles

• Les effets du vénétoclax sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. La contraception doit se poursuivre pendant 30 jours supplémentaires après la dernière dose de vénétoclax chez les femmes et pendant 90 jours supplémentaires après la dernière dose chez les hommes. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant et le vénétoclax doit être arrêté immédiatement.

  • Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une contraception et accord de s'abstenir de donner des ovules, tel que défini ci-dessous :
  • Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec de
  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'est pas infertile de façon permanente en raison d'une intervention chirurgicale (c'est-à-dire l'ablation des ovaires , trompes de Fallope et/ou utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie de Müller). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales. Exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de
  • Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :
  • Avec une partenaire féminine en âge de procréer qui n'est pas enceinte, les hommes qui ne sont pas stériles chirurgicalement doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec de
• Les patients qui ont déjà subi une allogreffe sont éligibles à condition qu'ils n'aient pas de maladie active significative du greffon contre l'hôte et que leur jour de greffe 0 soit > 6 mois à compter de leur première dose de chimiothérapie
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant la variante de transformation de Hodgkin de la LLC seront exclus
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères à la thérapie par anticorps monoclonaux ou aux médicaments de chimiothérapie utilisés dans cette étude (voir annexe D), à moins que l'anticorps ne puisse être administré dans le cadre d'un programme de désensibilisation en consultation avec un allergologue

• - Le sujet a reçu l'un des éléments suivants dans les 14 jours ou 5 demi-vies de médicament (selon la plus courte) avant la première dose de chimiothérapie, ou n'a pas récupéré à moins d'effet(s) indésirable(s)/toxicité(s) cliniquement significatif(s) de grade 2 de la thérapie précédente :

  --Toute thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, les agents biologiques pour le traitement antinéoplasique (par ex. anticorps monoclonaux) ou la radiothérapie, la thérapie expérimentale, y compris les agents à petites molécules ciblées. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement par ibrutinib ou acalabrutinib peuvent continuer à prendre ce médicament jusqu'à la veille du début du vénétoclax, afin de réduire le risque de poussée tumorale à l'arrêt du traitement.

• A déjà reçu un traitement avec R-CHOP, R-EPOCH ou R-hyper-CVAD

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente avant la première dose du médicament à l'étude et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant.
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Cancer de la prostate à faible risque sous surveillance active
• Traitement immunosuppresseur systémique simultané (par exemple, cyclosporine A, tacrolimus, etc.) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Les corticostéroïdes sont autorisés, mais doivent être dosés à 20 mg de prednisone (ou équivalent) ou moins avant le début de la chimiothérapie.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Troubles hémorragiques connus (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Antécédents du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou du virus de la leucémie humaine à cellules T 1 (HTLV-1), ou du virus de l'hépatite C (VHC) ou du virus de l'hépatite B (VHB) actif. Les patients positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B ou l'antigène de surface de l'hépatite B doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription, c'est-à-dire L'ADN du VHB doit être indétectable, à condition qu'ils acceptent de subir des tests ADN mensuels. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
• Toute infection systémique active non contrôlée.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, telle qu'une arythmie non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 2 ou supérieure, telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète au moment du dépistage.
• Allaitement ou enceinte. Un test de grossesse sérique sera effectué.
• - Sujet masculin qui envisage de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant l'étude ou pendant environ 90 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• Refus ou incapacité de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises. Incapable de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté et l'autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets)
• Patients recevant tout autre agent de l'étude
• Patients avec atteinte connue du SNC
• QTcF de base > 480 ms. REMARQUE : Ce critère ne s'applique pas aux patients présentant un bloc de branche gauche.
• Patients nécessitant de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K pour l'anticoagulation (les autres anticoagulants sont autorisés).
• Administration concomitante de médicaments ou d'aliments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A (voir l'annexe B).
• Les patients utilisant des antibiotiques prophylactiques en cours sont éligibles tant qu'il n'y a aucune preuve d'infection active et que l'antibiotique n'est pas un médicament interdit
• Incapable de recevoir un traitement prophylactique pour le pneumocystis, le virus de l'herpès simplex (HSV) et l'herpès zoster (VZV) au début du traitement
• Affection ou maladie comorbide importante qui, de l'avis de l'investigateur principal, exposerait le patient à un risque excessif ou interférerait avec l'étude