리히터 증후군 환자를 위한 용량 조절된 EPOCH-R 또는 R-CHOP와 베네토클락스의 병용요법에 대한 제2상 연구

포함 기준:

• IW-CLL 2008 기준(Hallek et al, 2008)에 따라 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종 진단이 확인되어야 하며 생검에서 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)으로의 변환이 입증되었으며 이는 리히터 증후군과 일치합니다.
• 18세 이상의 연령. CLL과 리히터 증후군은 사람에게서 극히 드물기 때문에
• ECOG 성능 상태

• 환자는 생검에서 확인된 악성 종양의 중대한 골수 침범이 없는 한 스크리닝 시 다음 혈액학적 기준을 충족해야 합니다.

  • 절대 호중구 수 ≥1000 세포/mm3(0.5 x 109/L). 달성할 수 있는 성장 인자
  • 혈소판 수 ≥40,000 세포/mm3(40 x 109/L) 선별 검사 후 7일 이내에 수혈과 무관

• 피험자는 다음과 같이 스크리닝 시 검사실 참조 범위에 따라 적절한 응고, 신장 및 간 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율을 위한 24시간 소변 수집을 사용한 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/분
  • 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3.0 × ULN;
  • 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN;
  • 길버트 증후군 또는 자가면역 용혈성 빈혈을 해결하는 피험자는 최대 3.0 × ULN의 빌리루빈을 가질 수 있으며 여전히 자격이 있습니다.

• 발달 중인 인간 태아에 대한 베네토클락스의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성의 경우 베네토클락스 마지막 투여 후 추가로 30일, 남성의 경우 마지막 투여 후 추가로 90일 동안 피임을 계속해야 합니다. 여성이 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알리고 베네토클락스를 즉시 중단해야 합니다.

  • 가임 여성의 경우: 금욕(이성애 성교 자제)을 유지하거나 피임법을 사용하고 난자 기증을 자제한다는 동의(아래에 정의됨):
  • 여성은 금욕을 유지하거나 실패율이 높은 피임법을 사용해야 합니다.
  • 여성은 초경 후이고, 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(폐경 이외의 확인된 원인 없이 ≥12개월 연속 무월경) 수술(즉, 난소 제거)로 인해 영구적인 불임이 아닌 경우 가임 여성으로 간주됩니다. , 나팔관 및/또는 자궁) 또는 연구자가 결정한 다른 원인(예: 뮐러관 무형성). 가임 가능성의 정의는 현지 지침 또는 규정에 맞게 조정될 수 있습니다. 실패율이 다음과 같은 피임 방법의 예
  • 남성의 경우: 금욕(이성애 성교 자제) 또는 피임 방법 사용에 대한 동의 및 아래에 정의된 정자 기증을 자제한다는 동의:
  • 임신하지 않은 가임기 여성 파트너가 있는 경우 외과적으로 불임이 아닌 남성은 금욕을 유지하거나 콘돔과 추가 피임법을 함께 사용해야 합니다.
• 이전에 동종이계 이식을 받은 환자는 심각한 활성 이식편대숙주병이 없고 이식 0일이 첫 번째 화학요법 투여로부터 > 6개월인 경우 자격이 있습니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• CLL의 Hodgkin 변형 변환 환자는 제외됩니다.
• 알레르기 전문의와 상의하여 탈감작 프로그램을 통해 항체를 투여할 수 없는 경우, 단클론 항체 요법 또는 본 연구에 사용된 화학요법 약물에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시 반응의 병력(부록 D 참조)

• 대상자는 화학 요법의 첫 번째 투여 전 14일 또는 5개의 약물 반감기(둘 중 가장 짧은 것) 이내에 다음 중 하나를 받았거나 임상적으로 유의한 2등급 미만의 부작용/독성으로 회복되지 않았습니다. 이전 요법의:

  --화학요법, 항종양 치료를 위한 생물학적 제제(예: 단클론 항체) 또는 방사선 요법, 표적 소분자 제제를 포함한 조사 요법. 현재 이브루티닙 또는 아칼라브루티닙으로 치료를 받고 있는 환자는 치료 중단 시 종양 발적의 위험을 줄이기 위해 베네토클락스를 시작하기 전날까지 이 약물을 계속 사용할 수 있습니다.

• 이전에 R-CHOP, R-EPOCH 또는 R-hyper-CVAD로 치료를 받은 경우

• 다음을 제외한 다른 악성 종양의 병력:

  • 치료 의도로 치료되고 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 알려진 활성 질병이 없고 치료 의사에 의해 재발 위험이 낮은 것으로 느껴지는 악성 종양.
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자.
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종
  • 적극적인 감시에 대한 저 위험 전립선 암
• 연구 약물의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 동시 전신 면역억제 요법(예: 사이클로스포린 A, 타크로리무스 등).
• 코르티코스테로이드는 허용되지만 화학 요법을 시작하기 전에 프레드니손 20mg(또는 등가물) 이하로 투여해야 합니다.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 4주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종.
• 알려진 출혈 장애(예: 폰 빌레브란트병) 또는 혈우병.
• 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1(HTLV-1) 또는 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 또는 B형 간염 바이러스(HBV)의 병력. B형 간염 핵심 항체 또는 B형 간염 표면 항원에 대해 양성인 환자는 등록 전에 음성 중합효소 연쇄 반응(PCR) 결과가 있어야 합니다. 매월 DNA 검사를 받을 의향이 있다면 HBV DNA가 검출되지 않아야 합니다. PCR 양성인 사람은 제외됩니다. HCV 항체에 대해 양성인 환자는 PCR이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.
• 통제되지 않은 활동성 전신 감염.
• 연구 약물의 첫 투여 후 4주 이내의 대수술.
• New York Heart Association Functional Classification에 의해 정의된 바와 같이 조절되지 않는 부정맥 또는 클래스 2 이상의 울혈성 심부전과 같은 현재 활동적이고 임상적으로 중요한 심혈관 질환; 또는 무작위화 전 6개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군의 병력.
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수장애 증후군, 증상이 있는 염증성 장 질환 또는 궤양성 대장염, 또는 스크리닝 시 부분 또는 전체 장 폐쇄.
• 모유 수유 또는 임신. 혈청 임신 검사를 실시합니다.
• 연구 기간 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여 후 약 90일 동안 아이를 낳거나 정자 기증을 고려하고 있는 남성 피험자.
• 모든 필수 연구 평가 및 절차에 참여할 의사가 없거나 참여할 수 없습니다. 연구의 목적과 위험을 이해할 수 없고 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서(ICF) 및 보호 대상 건강 정보 사용 권한 부여(국가 및 지역 피험자 개인정보 보호 규정에 따름)를 제공할 수 없습니다.
• 임의의 다른 연구 제제를 받는 환자
• CNS 침범이 알려진 환자
• 기준선 QTcF >480ms. 참고: 이 기준은 왼쪽 번들 분기 블록이 있는 환자에게는 적용되지 않습니다.
• 항응고를 위해 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제가 필요한 환자(다른 항응고제는 허용됨).
• CYP3A의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 식품의 동시 투여(부록 B 참조).
• 예방적 항생제를 지속적으로 사용하는 환자는 활성 감염의 증거가 없고 항생제가 금지 약물이 아닌 한 자격이 있습니다.
• 치료 시작 시 폐포자충, 단순 포진 바이러스(HSV) 및 대상 포진(VZV)에 대한 예방적 치료를 받을 수 없음
• 주요 연구자의 판단에 따라 환자를 과도한 위험에 처하게 하거나 연구를 방해할 중대한 동반이환 상태 또는 질병