Et fase II-studie af Venetoclax i kombination med dosisjusteret EPOCH-R eller R-CHOP til patienter med Richters syndrom

Inklusionskriterier:

• Skal have en bekræftet diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom i henhold til IW-CLL 2008 kriterier (Hallek et al, 2008) med biopsi bevist transformation til diffust stort B celle lymfom (DLBCL), i overensstemmelse med Richters syndrom.
• Alder større end eller lig med 18 år. Fordi CLL og Richters syndrom er ekstremt sjældne hos personer
• ECOG ydeevne status

• Patienter skal opfylde følgende hæmatologiske kriterier ved screening, medmindre de har signifikant knoglemarvsinvolvering af deres malignitet bekræftet ved biopsi:

  • Absolut neutrofiltal ≥1000 celler/mm3 (0,5 x 109/L). Vækstfaktor tilladt at opnå
  • Blodpladeantal ≥40.000 celler/mm3 (40 x 109/L) uafhængig af transfusion inden for 7 dage efter screening

• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig koagulation, nyre- og leverfunktion pr. laboratoriereferenceområde ved screening som følger:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min ved brug af 24-timers urinopsamling til kreatininclearance
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN;
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  • Personer med Gilberts syndrom eller afhjælpende autoimmun hæmolytisk anæmi kan have en bilirubin på op til 3,0 × ULN og er stadig kvalificerede

• Virkningerne af venetoclax på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Prævention skal fortsætte i yderligere 30 dage efter sidste dosis venetoclax til kvinder og yderligere 90 dage efter sidste dosis til mænd. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge, og venetoclax skal seponeres med det samme.

  • For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:
  • Kvinder skal forblive afholdende eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen), og ikke er permanent infertil på grund af operation (dvs. fjernelse af æggestokke) æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler. Eksempler på præventionsmetoder med en fejlrate på
  • For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:
  • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på
• Patienter, der har gennemgået tidligere allogen transplantation, er berettigede, forudsat at de ikke har signifikant aktiv graft versus host-sygdom, og at deres transplantationsdag 0 er > 6 måneder fra deres første dosis kemoterapi
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med Hodgkin-variantens transformation af CLL vil blive udelukket
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på monoklonalt antistofbehandling eller på de kemoterapipræparater, der er brugt i denne undersøgelse (se bilag D), medmindre antistoffet kan gives gennem et desensibiliseringsprogram i samråd med en allergilæge

• Forsøgspersonen har modtaget en af ​​følgende inden for 14 dage eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis kemoterapi, eller er ikke kommet sig til mindre end grad 2 klinisk signifikante bivirkninger/toksicitet(er) af den tidligere behandling:

  - Enhver anti-cancerterapi, herunder kemoterapi, biologiske midler til anti-neoplastisk behandling (f.eks. monoklonale antistoffer) eller strålebehandling, undersøgelsesterapi, herunder målrettede små molekyler. Patienter, der i øjeblikket er i behandling med ibrutinib eller acalabrutinib, kan fortsætte med dette middel indtil dagen før start af venetoclax for at reducere risikoen for tumoropblussen ved behandlingsophør.

• Modtaget tidligere behandling med R-CHOP, R-EPOCH eller R-hyper-CVAD

• Historie om andre maligne sygdomme, undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
  • Lavrisiko prostatacancer på aktiv overvågning
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv.) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kortikosteroider er tilladt, men skal doseres med prednison 20 mg (eller tilsvarende) eller lavere før start af kemoterapi.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) eller Human T-celleleukæmivirus 1 (HTLV-1), eller aktivt hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV). Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis B-overfladeantigen, skal have et negativt polymerasekædereaktion (PCR) resultat før indskrivning, dvs. HBV-DNA skal være upåviselig, forudsat at de er villige til at gennemgå månedlig DNA-test. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
• Enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller klasse 2 eller højere kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før randomisering.
• Ude af stand til at sluge kapsler eller malabsorptionssyndrom, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion på tidspunktet for screeningen.
• Ammende eller gravid. Serum graviditetstest vil blive udført.
• Mandlig forsøgsperson, der overvejer at blive far til et barn eller donere sæd under undersøgelsen eller i ca. 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer. Ude af stand til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendt CNS-involvering
• Baseline QTcF >480 ms. BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for patienter med en venstre grenblok.
• Patienter, der har brug for warfarin eller andre vitamin K-antagonister til antikoagulering (andre antikoagulantia er tilladt).
• Samtidig administration af medicin eller fødevarer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A (se appendiks B).
• Patienter med løbende brug af profylaktisk antibiotika er berettigede, så længe der ikke er tegn på aktiv infektion, og antibiotikaen ikke er en forbudt medicin
• Ude af stand til at modtage profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) og herpes zoster (VZV) ved start af behandlingen
• Betydelig komorbid tilstand eller sygdom, som efter hovedforskerens vurdering ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsen