Uno studio di fase II su Venetoclax in combinazione con EPOCH-R o R-CHOP aggiustato per la dose per pazienti con sindrome di Richter

Criterio di inclusione:

• Deve avere una diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico secondo i criteri IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) con trasformazione comprovata dalla biopsia in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), coerente con la sindrome di Richter.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Perché la CLL e la sindrome di Richter sono estremamente rare nelle persone
• Stato delle prestazioni ECOG

• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri ematologici allo screening, a meno che non abbiano un coinvolgimento significativo del midollo osseo della loro neoplasia confermata dalla biopsia:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000 cellule/mm3 (0,5 x 109/L). Fattore di crescita consentito di raggiungere
  • Conta piastrinica ≥40.000 cellule/mm3 (40 x 109/L) indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni dallo screening

• Il soggetto deve avere un'adeguata coagulazione, funzionalità renale ed epatica, per intervallo di riferimento di laboratorio allo screening come segue:

  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min utilizzando la raccolta delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN;
  • Bilirubina ≤ 1,5 × ULN;
  • I soggetti con sindrome di Gilbert o anemia emolitica autoimmune in via di risoluzione possono avere una bilirubina fino a 3,0 × ULN e sono ancora idonei

• Gli effetti di venetoclax sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. La contraccezione deve continuare per altri 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax per le donne e per altri 90 giorni dopo l'ultima dose negli uomini. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante e venetoclax deve essere interrotto immediatamente.

  • Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare la contraccezione e consenso ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:
  • Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di
  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (ad es. rimozione delle ovaie , tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di
  • Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:
  • Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono mantenere l'astinenza o usare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento di
• I pazienti che sono stati sottoposti a un precedente trapianto allogenico sono idonei a condizione che non abbiano una significativa malattia attiva del trapianto contro l'ospite e che il giorno 0 del trapianto sia > 6 mesi dalla prima dose di chemioterapia
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Saranno esclusi i pazienti con trasformazione della variante di Hodgkin della CLL
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali o ai farmaci chemioterapici utilizzati in questo studio (vedere Appendice D), a meno che l'anticorpo non possa essere somministrato attraverso un programma di desensibilizzazione in consultazione con un allergologo

• Il soggetto ha ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose di chemioterapia, o non si è ripreso a meno del Grado 2 effetti avversi/tossicità clinicamente significativi della terapia precedente:

  --Qualsiasi terapia antitumorale inclusa la chemioterapia, agenti biologici per il trattamento antineoplastico (ad es. anticorpi monoclonali) o radioterapia, terapia sperimentale, inclusi agenti mirati a piccole molecole. I pazienti che stanno attualmente ricevendo il trattamento con ibrutinib o acalabrutinib possono continuare questo agente fino al giorno prima di iniziare venetoclax, per ridurre il rischio di riacutizzazione del tumore all'interruzione del trattamento.

• Ha ricevuto un precedente trattamento con R-CHOP, R-EPOCH o R-iper-CVAD

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota presente prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e ritenuti a basso rischio di recidiva dal medico curante.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata a basso rischio sulla sorveglianza attiva
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc.) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• I corticosteroidi sono consentiti, ma devono essere dosati a prednisone 20 mg (o equivalente) o inferiore prima dell'inizio della chemioterapia.
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Disturbi emorragici noti (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus della leucemia a cellule T umana 1 (HTLV-1), o virus dell'epatite C attivo (HCV) o virus dell'epatite B (HBV). I pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento, vale a dire. Il DNA dell'HBV deve essere non rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi a test del DNA mensili. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 2 o superiore come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Incapace di deglutire capsule o sindrome da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa al momento dello screening.
• Allattamento o gravidanza. Verrà condotto un test di gravidanza su siero.
• Soggetto di sesso maschile che sta prendendo in considerazione la possibilità di generare un figlio o di donare sperma durante lo studio o per circa 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio.
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste. Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia)
• Pazienti che ricevono altri agenti dello studio
• Pazienti con coinvolgimento noto del SNC
• QTcF basale >480 ms. NOTA: questo criterio non si applica ai pazienti con blocco di branca sinistra.
• Pazienti che richiedono warfarin o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione (sono consentiti altri anticoagulanti).
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A (vedere Appendice B).
• I pazienti con uso continuativo di antibiotici profilattici sono ammissibili purché non vi siano prove di infezione attiva e l'antibiotico non sia un farmaco proibito
• Impossibilità di ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) e herpes zoster (VZV) all'inizio del trattamento
• Condizione o malattia co-morbosa significativa che, a giudizio del ricercatore principale, esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio