Eine Phase-II-Studie zu Venetoclax in Kombination mit dosisangepasstem EPOCH-R oder R-CHOP für Patienten mit Richter-Syndrom

Einschlusskriterien:

• Muss eine bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms gemäß den Kriterien von IW-CLL 2008 (Hallek et al., 2008) mit einer durch Biopsie nachgewiesenen Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) haben, das mit dem Richter-Syndrom übereinstimmt.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Denn CLL und Richter-Syndrom sind beim Menschen extrem selten
• ECOG-Leistungsstatus

• Die Patienten müssen beim Screening die folgenden hämatologischen Kriterien erfüllen, es sei denn, sie haben eine signifikante Knochenmarkbeteiligung ihrer Malignität, die durch Biopsie bestätigt wurde:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000 Zellen/mm3 (0,5 x 109/l). Wachstumsfaktor erlaubt zu erreichen
  • Thrombozytenzahl ≥40.000 Zellen/mm3 (40 x 109/l) unabhängig von der Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening

• Das Subjekt muss beim Screening eine angemessene Gerinnungs-, Nieren- und Leberfunktion gemäß Laborreferenzbereich wie folgt haben:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min unter Verwendung einer 24-Stunden-Urinsammlung für die Kreatinin-Clearance
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN;
  • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
  • Patienten mit Gilbert-Syndrom oder sich auflösender autoimmuner hämolytischer Anämie können einen Bilirubinwert von bis zu 3,0 × ULN aufweisen und sind dennoch förderfähig

• Die Auswirkungen von Venetoclax auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Die Empfängnisverhütung muss bei Frauen weitere 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis und bei Männern weitere 90 Tage nach der letzten Dosis fortgesetzt werden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren und Venetoclax muss sofort abgesetzt werden.

  • Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmitteln und Zustimmung zur Unterlassung von Eizellenspenden, wie nachstehend definiert:
  • Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von anwenden
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung der Eierstöcke) nicht dauerhaft unfruchtbar ist , Eileiter und/oder Uterus) oder eine andere vom Untersucher festgelegte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von
  • Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert:
  • Bei einer gebärfähigen Partnerin, die nicht schwanger ist, müssen Männer, die nicht chirurgisch steril sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammen eine Misserfolgsrate von
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen Transplantation unterzogen haben, sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben keine signifikante aktive Graft-versus-Host-Reaktion und ihr Transplantationstag 0 liegt > 6 Monate nach ihrer ersten Chemotherapiedosis
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit der Hodgkin-Varianten-Transformation der CLL werden ausgeschlossen
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder auf die in dieser Studie verwendeten Chemotherapeutika (siehe Anhang D), es sei denn, der Antikörper kann durch ein Desensibilisierungsprogramm in Absprache mit einem Allergologen verabreicht werden

• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was am kürzesten ist) vor der ersten Chemotherapiedosis eines der folgenden erhalten oder sich nicht auf weniger als klinisch signifikante Nebenwirkung(en)/Toxizität(en) Grad 2 erholt der bisherigen Therapie:

  --Jede Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, biologische Mittel zur antineoplastischen Behandlung (z. monoklonale Antikörper) oder Strahlentherapie, Prüftherapie, einschließlich zielgerichteter niedermolekularer Wirkstoffe. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Ibrutinib oder Acalabrutinib erhalten, können dieses Arzneimittel bis zum Tag vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax fortsetzen, um das Risiko eines Tumoraufflammens bei Beendigung der Behandlung zu verringern.

• Vorherige Behandlung mit R-CHOP, R-EPOCH oder R-Hyper-CVAD erhalten

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine bekannte aktive Krankheit vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Risiko für ein Wiederauftreten eingestuft wurde.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Prostatakrebs mit niedrigem Risiko bei aktiver Überwachung
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw.) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Kortikosteroide sind erlaubt, müssen aber vor Beginn der Chemotherapie mit Prednison 20 mg (oder Äquivalent) oder niedriger dosiert werden.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder des humanen T-Zell-Leukämievirus 1 (HTLV-1) oder des aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) oder des Hepatitis-B-Virus (HBV). Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen, d. h. HBV-DNA muss nicht nachweisbar sein, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich monatlichen DNA-Tests zu unterziehen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
• Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 2 oder höher gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss zum Zeitpunkt des Screenings.
• Stillen oder schwanger. Serumschwangerschaftstest wird durchgeführt.
• Männlicher Proband, der erwägt, während der Studie oder etwa 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen. Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) vorzulegen
• Patienten, die andere Studienwirkstoffe erhalten
• Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung
• Ausgangs-QTcF > 480 ms. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Linksschenkelblock.
• Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation benötigen (andere Antikoagulanzien sind erlaubt).
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind (siehe Anhang B).
• Patienten mit laufender Anwendung von prophylaktischen Antibiotika sind geeignet, solange es keine Hinweise auf eine aktive Infektion gibt und das Antibiotikum kein verbotenes Medikament ist
• Keine prophylaktische Behandlung von Pneumocystis, Herpes-simplex-Virus (HSV) und Herpes zoster (VZV) zu Beginn der Behandlung möglich
• Signifikanter komorbider Zustand oder Krankheit, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde