Een fase II-studie van Venetoclax in combinatie met dosisaangepaste EPOCH-R of R-CHOP voor patiënten met het syndroom van Richter

Inclusiecriteria:

• Moet een bevestigde diagnose hebben van chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom volgens IW-CLL 2008-criteria (Hallek et al, 2008) met door biopsie bewezen transformatie naar diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), consistent met het syndroom van Richter.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat CLL en het syndroom van Richter uiterst zeldzaam zijn bij personen
• ECOG-prestatiestatus

• Patiënten moeten bij de screening aan de volgende hematologische criteria voldoen, tenzij bij hen een significante beenmergbetrokkenheid van hun maligniteit is bevestigd op biopsie:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000 cellen/mm3 (0,5 x 109/l). Groeifactor mogen bereiken
  • Aantal bloedplaatjes ≥40.000 cellen/mm3 (40 x 109/l) onafhankelijk van transfusie binnen 7 dagen na screening

• Proefpersoon moet een adequate stollings-, nier- en leverfunctie hebben, per laboratoriumreferentiebereik bij screening als volgt:

  • Creatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min met 24-uurs urineverzameling voor creatinineklaring
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN;
  • Bilirubine ≤ 1,5 × ULN;
  • Proefpersonen met het syndroom van Gilbert of het oplossen van auto-immuun hemolytische anemie kunnen een bilirubine tot 3,0 × ULN hebben en komen nog steeds in aanmerking

• De effecten van venetoclax op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Anticonceptie moet nog 30 dagen na de laatste dosis venetoclax worden voortgezet voor vrouwen en nog eens 90 dagen na de laatste dosis voor mannen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen en moet de behandeling met venetoclax onmiddellijk worden gestaakt.

  • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:
  • Vrouwen moeten onthouding blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en niet permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van de eierstokken). eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenesie). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of voorschriften. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van
  • Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of voorbehoedsmiddelen te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:
  • Met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet zwanger is, moeten mannen die niet chirurgisch steriel zijn, onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van
• Patiënten die eerder een allogene transplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze geen significante actieve graft-versus-hostziekte hebben en dat hun transplantatiedag 0 > 6 maanden na hun eerste dosis chemotherapie is
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met de Hodgkin-varianttransformatie van CLL worden uitgesloten
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op therapie met monoklonale antilichamen of op de chemotherapiemedicijnen die in dit onderzoek zijn gebruikt (zie bijlage D), tenzij het antilichaam kan worden toegediend via een desensibilisatieprogramma in overleg met een allergoloog

• Proefpersoon heeft een van de volgende zaken gekregen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de eerste dosis chemotherapie, of is niet hersteld tot minder dan graad 2 klinisch significante bijwerkingen/toxiciteit(en) van de vorige therapie:

  --Elke behandeling tegen kanker, inclusief chemotherapie, biologische middelen voor antineoplastische behandeling (bijv. monoklonale antilichamen) of radiotherapie, onderzoekstherapie, inclusief gerichte kleinmoleculaire middelen. Patiënten die momenteel worden behandeld met ibrutinib of acalabrutinib, mogen dit middel voortzetten tot de dag voorafgaand aan het starten van venetoclax, om het risico op opflakkering van de tumor bij stopzetting van de behandeling te verminderen.

• Kreeg eerdere behandeling met R-CHOP, R-EPOCH of R-hyper-CVAD

• Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

  • Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling hebben.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
  • Prostaatkanker met een laag risico op actief toezicht
• Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine A, tacrolimus, enz.) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Corticosteroïden zijn toegestaan, maar moeten voorafgaand aan de start van de chemotherapie worden gedoseerd op prednison 20 mg (of equivalent) of lager.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. De ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of humaan T-celleukemievirus 1 (HTLV-1), of actief hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV). Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis B-oppervlakte-antigeen moeten een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze worden ingeschreven, d.w.z. HBV-DNA moet ondetecteerbaar zijn, op voorwaarde dat ze bereid zijn maandelijks DNA-onderzoek te ondergaan. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
• Elke ongecontroleerde actieve systemische infectie.
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen van klasse 2 of hoger, zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Niet in staat om capsules door te slikken of malabsorptiesyndroom, symptomatische inflammatoire darmaandoening of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie op het moment van screening.
• Borstvoeding of zwanger. Er zal een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd.
• Mannelijke proefpersoon die overweegt een kind te verwekken of sperma te doneren tijdens het onderzoek of gedurende ongeveer 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Niet willen of kunnen deelnemen aan alle verplichte studieevaluaties en procedures. Niet in staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en om een ​​ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) en toestemming om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken te verstrekken (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving)
• Patiënten die andere studiemiddelen krijgen
• Patiënten met bekende CZS-betrokkenheid
• Basislijn QTcF >480 ms. OPMERKING: Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met een linkerbundeltakblok.
• Patiënten die warfarine of andere vitamine K-antagonisten nodig hebben voor antistolling (andere anticoagulantia zijn toegestaan).
• Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedsel die sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn (zie bijlage B).
• Patiënten die voortdurend profylactische antibiotica gebruiken, komen in aanmerking zolang er geen bewijs is van een actieve infectie en het antibioticum geen verboden medicatie is
• Kan bij aanvang van de behandeling geen profylactische behandeling krijgen voor pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) en herpes zoster (VZV)
• Significante comorbide aandoening of ziekte die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker de patiënt een onnodig risico zou geven of het onderzoek zou verstoren