Vaiheen II tutkimus Venetoclaxista yhdistelmänä annossovitetun EPOCH-R:n tai R-CHOP:n kanssa potilaille, joilla on Richterin oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

• Sinulla on oltava kroonisen lymfaattisen leukemian tai pienen lymfosyyttisen lymfooman diagnoosi IW-CLL 2008 -kriteerien mukaisesti (Hallek et al, 2008) ja biopsialla todistettu muunnos diffuusiksi suurisolulymfoomaksi (DLBCL), mikä vastaa Richterin oireyhtymää.
• Ikä on vähintään 18 vuotta. Koska CLL ja Richterin oireyhtymä ovat erittäin harvinaisia ​​ihmisillä
• ECOG-suorituskykytila

• Potilaiden on täytettävä seuraavat hematologiset kriteerit seulonnassa, ellei heillä ole merkittävää luuytimen vaikutusta pahanlaatuiseen kasvaimeen, joka on vahvistettu biopsialla:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000 solua/mm3 (0,5 x 109/l). Kasvutekijä sallitaan saavuttaa
  • Verihiutalemäärä ≥40 000 solua/mm3 (40 x 109/l) verensiirrosta riippumatta 7 päivän sisällä seulonnasta

• Tutkittavalla on oltava riittävä hyytymis-, munuais- ja maksatoiminta laboratorion viitealuetta kohti seulonnassa seuraavasti:

  • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min, kun käytetään 24 tunnin virtsankeruuta kreatiniinin puhdistumaan
  • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN;
  • Bilirubiini ≤ 1,5 × ULN;
  • Gilbertin oireyhtymää sairastavilla tai autoimmuunista hemolyyttistä anemiaa sairastavilla potilailla bilirubiini voi olla jopa 3,0 × ULN, ja he ovat edelleen kelvollisia

• Venetoklaxin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Ehkäisyä on jatkettava vielä 30 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen naisilla ja vielä 90 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen miehillä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille ja venetoklax-hoito on lopetettava välittömästi.

  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisyä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:
  • Naisten on pysyttävä raittiuttamatta tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on
  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hän ole pysyvästi hedelmätön leikkauksen (eli munasarjojen poiston) vuoksi. , munanjohtimia ja/tai kohtu) tai muu tutkijan määrittämä syy (esim. Müllerin agenesis). Hedelmälliseksi tulemisen määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaiseksi. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on
  • Miehet: suostumus pysymään pidättäytymättä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:
  • Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla, joka ei ole raskaana, miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat epäonnistumiseen
• Potilaat, joille on tehty aiemmin allogeeninen transplantaatio, ovat kelpoisia, jos heillä ei ole merkittävää aktiivista käänteissiirtoa vastaan ​​ja että heidän siirtopäivänsä 0 on yli 6 kuukautta ensimmäisestä kemoterapiaannoksestaan
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on CLL:n Hodgkin-muunnos transformaatio, suljetaan pois
• Aiemmin vaikeita allergisia tai anafylaktisia reaktioita monoklonaalisesta vasta-ainehoidosta tai tässä tutkimuksessa käytetyistä kemoterapialääkkeistä (katso liite D), ellei vasta-ainetta voida antaa herkkyysohjelman kautta allergologia kuullen.

• Koehenkilö on saanut mitä tahansa seuraavista 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhin) sisällä ennen ensimmäistä kemoterapiaannosta, tai hän ei ole toipunut alle asteen 2 kliinisesti merkittäviin haittavaikutuksiin/toksisuuteen edellisestä terapiasta:

  -- Mikä tahansa syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia, biologiset aineet antineoplastiseen hoitoon (esim. monoklonaaliset vasta-aineet) tai sädehoito, tutkimushoito, mukaan lukien kohdistetut pienimolekyyliset aineet. Potilaat, jotka saavat parhaillaan ibrutinibi- tai acalabrutinibihoitoa, voivat jatkaa tätä lääkettä venetoklax-hoidon aloittamista edeltävään päivään asti, jotta tuumorin pahenemisriski hoidon lopettamisen jälkeen vähenee.

• Sai aikaisemman R-CHOP-, R-EPOCH- tai R-hyper-CVAD-hoidon

• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia, paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi olevan pieni.
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
  • Matalan riskin eturauhassyöpä aktiivisessa seurannassa
• Samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito (esim. syklosporiini A, takrolimuusi jne.) 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Kortikosteroidit ovat sallittuja, mutta niitä on annettava prednisonia 20 mg (tai vastaava) tai pienempi ennen kemoterapian aloittamista.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia.
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai ihmisen T-soluleukemiavirus 1 (HTLV-1) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) tai hepatiitti B -virus (HBV). Potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle tai hepatiitti B -pinta-antigeenille, tulee olla negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista, ts. HBV-DNA:n on oltava havaitsematon, jos he ovat valmiita käymään kuukausittain DNA-testauksessa. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö tai luokan 2 tai korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen määrittelemänä; tai sinulla on ollut sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• Ei pysty nielemään kapseleita tai imeytymishäiriö, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolen tukkeuma seulonnan aikana.
• Imetys tai raskaana oleva. Tehdään seerumin raskaustesti.
• Mieshenkilö, joka harkitsee lapsen isyyttä tai siittiöiden luovuttamista tutkimuksen aikana tai noin 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Ei halua tai pysty osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja menettelyihin. Ei pysty ymmärtämään tutkimuksen tarkoitusta ja riskejä ja antamaan allekirjoitettua ja päivättyä tietoon perustuvaa suostumuslomaketta (ICF) ja lupaa käyttää suojattuja terveystietoja (kansallisten ja paikallisten tutkimushenkilöiden tietosuojamääräysten mukaisesti)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joiden tiedetään liittyvän keskushermostoon
• Lähtötason QTcF >480 ms. HUOMAA: Tämä kriteeri ei koske potilaita, joilla on vasemman nipun haarakatkos.
• Potilaat, jotka tarvitsevat varfariinia tai muita K-vitamiiniantagonisteja antikoagulaatioon (muut antikoagulantit ovat sallittuja).
• Sellaisten lääkkeiden tai elintarvikkeiden samanaikainen anto, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n estäjiä tai indusoijia (katso liite B).
• Potilaat, jotka käyttävät jatkuvasti profylaktisia antibiootteja, ovat kelpoisia, kunhan ei ole näyttöä aktiivisesta infektiosta ja antibiootti ei ole kielletty lääke
• Pneumokystiksen, herpes simplex -viruksen (HSV) ja herpes zosterin (VZV) profylaktista hoitoa ei voida saada hoidon alussa
• Merkittävä samanaikainen sairaus tai sairaus, joka päätutkijan arvion mukaan asettaisi potilaan kohtuuttoman riskin tai häiritsisi tutkimusta