【米国FDAの承認・認可を受けていない機器のトライアル】 (ICARE)

弱視研究とCI研究はどちらも同じ基本アプローチに従います。 各研究は12週間続き、参加者は4週目、8週目、12週目に再診を受けます。患者は登録時にベースラインデータを確立するために完全な視覚検査を受け、12週目に再び治療後のデータを記録します。 中間来院 (4 週目と 8 週目) 中に、治験検眼医によって患者の視覚機能が評価され、iCare 構成の変更は必要に応じて対処されます。 iCare は在宅療法であるため、参加者はパソコンとインターネットにアクセスできる必要があります。 アクセスできない患者には、研究チームはインターネット接続用の貸し出しコンピューターやプリペイドの Verizon ワイヤレス モバイル ホットスポットを提供します。

提案されている臨床研究では、最低 10 の研究施設と約 100 人の参加者が関与する研究者としての提供者モデルが使用されます (下記の統計的検出力分析を参照)。 このアプローチにより、研究チームは、iCare チームのトレーニング、指導、監督の下で研究の実施をサポートするために、全国から検眼および視覚療法のクリニックや診療所を募集します。 UNDは調整センターとして機能し、研究施設の登録、研修、監督を行い、治験審査委員会（IRB）のガバナンスを提供します。

提案されている取り組みは、iCare 製品の商品化を最終目標とする継続更新申請です。 iCare システムを実際の検眼医や視覚療法士の手に直接渡すことで、研究チームは機能、商品化モデル、患者の体験についてのフィードバックを求めることができます。 これは、研究活動の終了時にテスト システムを商業採用に迅速に移行するのに役立ちます。

全国から合計 10 のセンターがすでに、参加への強い関心を示す支援レターを提供しています (サポートレターはこちらを参照)。 これは、プロバイダー コミュニティ内で実施された支援活動の広範さと、iCare ソリューションに対する高いレベルの熱意を示しています。 プロバイダーはこのテクノロジーへのアクセスを望んでいます。 すべての研究者提供者は高度な資格を持ち、資格を持ち、経験豊富なビジョンセラピー実践者ですが、全員が経験豊富な研究者であるわけではありません。 被験者の保護、データの完全性、結果の信頼性を確保するために、UND-Barron Associates チームは次のことを行います。 すべての手順について厳密に完了した段階的なチェックリストを提供します。詳細なプロトコルに関するウェビナーベースのトレーニングを実施します。データ保護、患者の安全、研究倫理に関する具体的な指示を公布します。 すべての治験責任医師は、Collaborative Institutional Training Initiative (CITI) のトレーニングを完了し、UND IRB に登録されます。 インタラクティブなオンラインビデオトレーニングセッション中に、iCare チームメンバーは、同意の管理、包含/除外基準、評価などの研究プロトコールに関する詳細な指示を治験責任医師提供者に提供します。 Barron Associates, Inc. は、iCare システム、プロバイダー ダッシュボード Web アプリ、および保護者サポート Web アプリのインストールと使用方法について、徹底的な説明を提供します。 これらは、印刷されたマニュアルやオンラインの「ハウツー」ビデオにも文書化されます。 各トレーニング ウェビナーは 4 時間続く予定で、1 対 1 の「ジャストインタイム」トレーニングがいつでも利用可能です。 研究実施中の治験実施者とのフォローアップ電話会議は、患者の保護と治験実施計画の順守を強化するだけでなく、機能強化やiCareのプロバイダーのワークフローへの統合に関する推奨事項を求めます。

この研究の弱視および輻輳不全に関する部門は、参加している研究施設で同時に実施されます。 それぞれに特有の研究の詳細を以下に説明します。

弱視の研究

弱視を持ち、研究対象/除外基準を満たす小児（4～18歳）は、IRBが承認した手順に従って募集されます。 インフォームド・コンセントは、子供の同意を得て、親または法定後見人から求められます。 登録者は 2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。 標準治療グループには、1 日あたり 2 時間または 6 時間、週 7 日間パッチが処方されます。 弱視眼の最高矯正視力が20/200より悪い標準治療グループの参加者には毎日6時間のパッチが処方され、最高矯正視力が20/200以上の参加者には毎日2時間のパッチが処方されます。 。 実験グループに割り当てられた参加者は、iCare ビジョン セラピー ゲームを 1 日あたり約 20 分間、週 5 日間プレイします。 割り当ては、ランダムな並べ替えに基づくブロックのランダム化スキームを介して行われます。 年齢に関しては、4 歳から 6 歳までの弱視患者は、6 歳以上の弱視患者よりも 1 ライン (0.1 logMAR) 大きな改善が見られると予想されます。 このため、弱視患者コホート内の割り当ては年齢のバランスがとれたものになります。

主な研究仮説は、iCare実験グループの参加者の最良矯正視力の改善は、標準治療（パッチ適用）グループで観察された改善レベルに劣らないというものです。 ETDRS (早期治療糖尿病性網膜症研究) logMAR (最小分解角の対数) チャートが視力 (VA) の一次評価として使用されます。 テストと再テストのばらつきを減らすために、スコアは式 VA = 1.1 - TCLV によるすべての測定値に基づいて補間された logMAR 値 (単一文字スコア) に基づいて計算されます。ここで、TC は正しく読み取られた文字の合計数、LV はチャート上の各文字の logMAR 値 (ETDRS の場合は 0.02)。 4 ～ 6 歳の小児では、一次分析に使用される 2 つのテストの最良の VA スコアを使用したリー シンボル チャートも使用されます。

12週間での最良矯正視力の介入前後の変化（デルタ-logMAR）が、主要な有効性エンドポイントとして機能します。 仮説検定の観点からは、一次帰無仮説は非劣性検定に対応します。帰無仮説は、iCare 実験研究集団の delta-logMAR 分布の平均が、パッチ適用実験研究集団の delta-logMAR 分布の平均よりも大きいということになります。 （平均結果が劣っていることを示す）一方、対立仮説は、iCare 実験研究集団の平均 delta-logMAR が、パッチ適用実験研究集団の平均 delta-logMAR と等しいか、それよりも負であるというものになります。 （視力改善に関しては、iCare 療法がパッチ療法よりも劣っていないことを示しています）。 帰無仮説は、グループ間差の 95% 信頼限界の上限を超える場合 (つまり、 iCare - パッチ適用) の平均デルタ-logMAR は、ETDRS チャート上の 1 つの線の非劣性しきい値 (約 0.1 logMAR) を超えません。 分析は線形混合モデル (LMM) によって実行されます。このモデルでは、介入前後の変化 (delta-logMAR) が LMM 従属変数となり、介入 (iCare 対パッチ) が主要変数として機能します。 LMM 独立変数、患者の年齢、性別、弱視眼の介入前の logMAR、および反対眼の logMAR はすべて、二次 LMM 独立変数として機能します。 これらの二次変数は、年齢、性別、弱視の眼の介入前のlogMAR、および反対側の眼のlogMARにおける介入間の差異を調整するために利用されます。 これらの二次独立変数を LMM に含めることで、これらの特性が結果に与える影響を評価することもできます。 さらに、層別変数「研究施設」は、研究施設間の変動性だけでなく研究施設内での測定値の相関関係も考慮するランダム効果として LMM に組み込まれます。

二次分析では、介入ごとに、各治療グループの平均 delta-logMAR (iCare およびパッチ) の平均 delta-logMAR がゼロ以上であるという帰無仮説と、治療グループの平均 delta-logMAR が 0 以上であるという対立仮説を検定します。それぞれの研究対象集団はゼロ未満です（検査前/検査後のそれぞれの治療に関連して視力が改善されたことを示しています）。 さらに、delta-logMAR と年齢、性別、介入ごとの logMAR の間の体系的な関係が二次要因分析で検査されます。

弱視研究の統計的検出力分析は、iCare 実験研究集団の平均 delta-logMAR から、iCare 実験研究集団の平均 delta-logMAR を引いた一次帰無仮説 (対立仮説が真の場合) を棄却する確率が少なくとも 80% となるような N の選択に基づいています。パッチング実験研究集団の平均 delta-logMAR が非劣性閾値を超えています。 ETDRSチャート上で被験者間の視力改善の標準偏差が約2行であると仮定すると（0.2 logMAR - 以前の研究で観察されたばらつきと一致）、少なくとも50人の患者が弱視研究を完了する必要がある（iCare群とパッチング群で各25人）。適切な統計検出力を達成します。 したがって、iCare グループの delta-logMAR 分布の真の平均が、パッチ適用グループの delta-logMAR 分布の真の平均以下である (より良い) 場合、帰無仮説が成り立つ確率は 80% です。 iCare 弱視治療がパッチング弱視治療よりも劣っていることは正しく拒否されます。 潜在的な脱落者を考慮して、合計最大 64 人の患者が弱視研究への参加に同意することになります。

輻輳不全研究

研究チームは、8歳から18歳まで（両端を含む）の患者の輻輳不全について、実験グループによるiCareの使用と標準治療（鉛筆腕立て伏せ）対照グループによるiCareの使用を比較する臨床研究を実施する。 ペンシルプッシュアップは、眼科医と検眼医の両方によって最も頻繁に処方される在宅療法であるため、対照条件として選択されます。 輻輳不全は 8 歳未満で診断および治療されることはほとんどないため、弱視コホートの年齢範囲とは異なることに注意してください。 インフォームド・コンセントは、子供の同意を得て、親または法定後見人から求められます。 登録者は、ランダム順列スキームを介して 2 つのグループのいずれかに割り当てられます。(1) iCare 実験グループ。参加者は、1 日あたり約 20 分間、週 5 日間処方された視覚療法ゲームプレイを受けます。 (2) 用量を一致させた対照群には、1 日あたり 20 分間、週に 5 日間、ペンシル腕立て伏せが処方されます。

主な研究仮説は、正の融合性横転ベースアウト ブレークポイント (BOB) の改善が、対照群よりも実験群の参加者の方が大きいというものです。 輻輳振幅は、患者が 40 cm のターゲットに焦点を合わせた状態で、ベースアウト プリズム バーを使用して測定されます。 BOB は、融合を維持できなくなるプリズムの大きさとして記録されます。 研究調査員は、アストロンの国際調整規則を使用して収束付近（NPC）データも収集します。 さらに、参加者は、15 項目、5 段階のリッカートスケールである CI 症状調査によって評価されます。 個々の回答には 0 ～ 4 の値が割り当てられ、合計されて標準データと比較できるスコアが生成されます。

介入前後の 12 週間での BOB の変化 (デルタ BOB) は、第 IIB 相 CI 研究の主要な有効性評価項目として機能します。 分析では、介入前から介入後の BOB の変化を従属変数として、介入グループ (iCare または対照) を主要な独立変数として LMM を使用します。 さらに、モデルには年齢、性別、介入前のBOB、および研究施設の割り当てが二次独立変数として含まれるため、LMMがこれらの要因による変動を考慮できるようになり、結果に対するそれらの影響の要因分析が可能になります。

主な帰無仮説は、デルタ BOB 分布の平均が iCare グループとコントロール グループで同じであるということであり、対立仮説は平均デルタ BOB が大きい（つまり、 iCare グループでは大幅な改善を示しています。 片側 p < 0.025 決定ルールを利用して帰無仮説を検定します。 二次帰無仮説は、介入ごとに、研究対象母集団の平均デルタ BOB がゼロに等しいかどうかを検定します。代替として、それぞれの研究対象母集団のデルタ BOB が大きいかどうかを検証します (関数よせの改善を示します)。 さらに、デルタ BOB と年齢、性別、介入前の BOB との関係が、LMM を使用して体系的に検査されます。 NPC データも同様の方法で分析されます。

CI 研究の統計的検出力分析は、対立仮説が真の場合に主帰無仮説を棄却する確率が少なくとも 80% になるように N を選択することに基づいています。 Ｎ＝５０（グループ当たり患者２５人）の場合、輻輳時の平均正融像よせの根底にある検出可能な最小差は、７．３プリズムジオプトリである（９プリズムジオプトリの標準偏差を保守的に仮定する）。 以前のランダム化比較試験では、オフィスベースのCI視覚療法は、10プリズムジオプターを超える12週間の治療後に改善に平均差が生じることが判明しました。 したがって、第 IIB 相 CI 研究は十分に強力です。 潜在的な脱落者を考慮して、合計最大 64 人の患者が CI 研究に参加することに同意します。