[Prøvning af enhed, der ikke er godkendt eller godkendt af U.S. FDA] (ICARE)

Både amblyopi- og CI-undersøgelserne vil følge den samme grundlæggende tilgang. Hver undersøgelse vil vare 12 uger, og deltagerne vil vende tilbage til opfølgningsbesøg i uge 4, 8 og 12. Patienterne vil modtage fulde visuelle undersøgelser for at etablere baseline-data ved tilmelding og igen i uge 12 for at registrere data efter behandling. Under de midlertidige besøg (uge 4 og 8) vil patienternes synsfunktion blive vurderet af en undersøgelsesoptometrist, og eventuelle ændringer i iCare-konfigurationen vil blive behandlet efter behov. Da iCare er en hjemmebaseret terapi, skal deltagerne have adgang til en personlig computer og internettet. For patienter uden adgang vil forskerholdet stille lånecomputere og/eller forudbetalte Verizon trådløse mobile hotspots til rådighed for internetforbindelse.

De foreslåede kliniske undersøgelser vil bruge udbyder-som-investigator-modellen, der involverer minimum 10 undersøgelsessteder og cirka 100 deltagere (se statistisk effektanalyse nedenfor). Med denne tilgang vil forskerholdet rekruttere optometri- og synsterapiklinikker og -praksis fra hele landet for at understøtte undersøgelsesudførelsen under træning, vejledning og supervision af iCare-teamet. UND vil fungere som det koordinerende center, tilmelde, træne og føre tilsyn med studiestederne og sørge for styring af Institutional Review Board (IRB).

Den foreslåede indsats er en Continuing Renewal-applikation med kommercialisering af iCare-produktet som det ultimative mål. Ved at lægge iCare-systemet direkte i hænderne på praktiserende optometrister og synsterapeuter, kan forskerholdet anmode om feedback på funktioner, kommercialiseringsmodeller og patientoplevelser. Dette vil medvirke til at sikre hurtig overgang af testsystemet til kommerciel vedtagelse ved afslutningen af ​​forskningsindsatsen.

I alt 10 centre fra hele landet har allerede givet støttebreve, der indikerer stor interesse for at deltage (se støttebreve heri). Dette demonstrerer bredden af ​​opsøgende arbejde, der er blevet udført inden for udbyderfællesskabet, samt det høje niveau af entusiasme, der eksisterer for iCare-løsningen. Udbydere ønsker adgang til denne teknologi. Selvom alle investigator-udbydere vil være højt kvalificerede, kvalificerede og erfarne synsterapiudøvere, vil ikke alle være erfarne forskere. For at sikre beskyttelse af menneskelige forsøgspersoner, integritet af data og pålidelighed af resultater, vil UND-Barron Associates-teamet: levere nøje udfyldte trin-for-trin-tjeklister for alle procedurer; gennemføre webinar-baseret træning i detaljerede protokoller; og udsende specifikke instruktioner om databeskyttelse, patientsikkerhed og forskningsetik. Alle investigator-udbydere vil gennemføre Collaborative Institutional Training Initiative (CITI) uddannelse og være registreret hos UND IRB. Under interaktive online videotræningssessioner vil iCare-teamets medlemmer give detaljerede instruktioner vedrørende undersøgelsesprotokoller til investigator-udbydere, herunder samtykkeadministration, inklusions-/eksklusionskriterier og vurderinger. Barron Associates, Inc. vil give grundige instruktioner om installation og brug af iCare-systemet, Provider Dashboard-webappen og forældrestøtte-webappen. Disse vil også blive dokumenteret i trykte manualer og online "how-to" videoer. Hvert træningswebinar forventes at vare 4 timer, med en-til-en "just-in-time" træning tilgængelig til enhver tid. Opfølgende telekonferencer med investigator-udbyderne under undersøgelsens udførelse vil styrke patientbeskyttelsen og protokoloverholdelsen, samt anmode om anbefalinger om funktionsforbedringer og integration af iCare i udbyderens arbejdsgange.

Undersøgelsens amblyopi- og konvergensinsufficiensgrene vil køre sideløbende på de deltagende undersøgelsessteder. Undersøgelsesdetaljer specifikke for hver enkelt er beskrevet nedenfor.

Amblyopi undersøgelse

Børn (aldre 4-18) med amblyopi og opfylder undersøgelsens inklusions-/eksklusionskriterier vil blive rekrutteret i henhold til IRB-godkendte procedurer. Der vil blive indhentet informeret samtykke fra forældrene eller værgen med samtykke fra barnet. Tilmeldte vil blive randomiseret til en af ​​to grupper. En standardbehandlingsgruppe vil blive ordineret patching i to eller seks timer om dagen, syv dage om ugen. Standard of care gruppedeltagere med bedst korrigeret syn dårligere end 20/200 i deres amblyopiske øje vil blive ordineret seks timers plaster dagligt, mens deltagere, hvis bedst korrigerede synsstyrke er 20/200 eller bedre, vil blive ordineret to timers plaster dagligt . Deltagere, der er tildelt en eksperimentel gruppe, vil spille iCare-visionsterapi-spil i cirka 20 minutter om dagen, fem dage om ugen. Tildelinger vil blive foretaget via et blokrandomiseringsskema baseret på en tilfældig permutation. Med hensyn til alder forventes det, at amblyopipatienter i alderen 4 til 6 år kan opleve en linie (0,1 logMAR) større forbedring end patienter over 6 år. Af denne grund vil opgaver inden for amblyopipatientkohorten være aldersbalancerede.

Den primære undersøgelseshypotese er, at forbedringen i bedst korrigeret synsstyrke for deltagere i iCare-eksperimentgruppen ikke vil være ringere end det forbedringsniveau, der observeres i standardbehandlingsgruppen (patching). Et ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) logMAR (logaritme af minimum opløsningsvinkel) diagram vil blive brugt som den primære vurdering af synsskarphed (VA). For at reducere test-gentest-variabilitet vil scoringen blive baseret på en interpoleret logMAR-værdi (enkeltbogstavsscore) baseret på alle målinger via formlen, VA = 1,1 - TCLV, hvor TC er det samlede antal korrekt læste bogstaver og LV er logMAR-værdien for hvert bogstav på kortet (0,02 for ETDRS). Hos børn i alderen 4-6 år vil der også blive brugt et Lea Symbols-diagram med den bedste VA-score fra de to test, der er brugt til primære analyser.

Ændringen før til post-intervention i bedst korrigeret syn (delta-logMAR) efter 12 uger vil tjene som det primære effektmål. Med hensyn til hypotesetestning vil den primære nulhypotese svare til en non-inferioritetstest, hvor nulhypotesen vil være, at middelværdien af ​​delta-logMAR-fordelingen for iCare-eksperimentelle studiepopulation er større end den for patching-eksperimentelle undersøgelsespopulation. (indikerer et ringere gennemsnitsresultat), mens den alternative hypotese vil være, at den gennemsnitlige delta-logMAR for iCare eksperimentelle undersøgelsespopulation er lig med eller mere negativ end den gennemsnitlige delta-logMAR patching eksperimentelle undersøgelsespopulation (hvilket indikerer, at iCare-terapi ikke er ringere end patching-terapi med hensyn til forbedring af synsstyrken). Nulhypotesen vil blive forkastet, hvis den øvre 95 % konfidensgrænse for forskellen mellem grupper (dvs. iCare - patching) i gennemsnit delta-logMAR overstiger ikke den ikke-mindre tærskelværdi på én linje på et ETDRS-kort (ca. 0,1 logMAR). Analyse vil blive udført ved hjælp af en lineær blandet model (LMM), hvor ændringen før til efter intervention (delta-logMAR) vil være den LMM afhængige variabel, mens interventionen (iCare vs. patching) vil fungere som den primære LMM uafhængig variabel og patientens alder, køn, præ-intervention logMAR i det amblyopiske øje og logMAR i det andet øje vil alle tjene som sekundære LMM uafhængige variabler. Disse sekundære variabler vil blive brugt til at justere for eventuelle forskelle mellem indgreb i alder, køn, logMAR før indgreb i det amblyopiske øje og logMAR i det andet øje. Inkludering af disse sekundære uafhængige variabler i LMM vil også muliggøre vurdering af indvirkningen på disse karakteristika på resultater. Derudover vil en stratifikationsvariabel "undersøgelsessted" blive inkorporeret i LMM som en tilfældig effekt, der skal tages højde for inden for undersøgelsesstedsmålingskorrelation såvel som mellem undersøgelsesstedsvariabilitet.

Sekundære analyser vil teste, på basis af interventioner, nulhypoteserne om, at gennemsnittet for delta-logMAR for hver behandlingsgruppe (iCare og patching) er større end eller lig med nul, med den alternative hypotese, at den gennemsnitlige delta-logMAR for den respektive undersøgelsespopulation er mindre end nul (indikerer forbedret skarphed forbundet med den respektive behandling mellem før/efter-testning). Derudover vil systematiske sammenhænge mellem delta-logMAR og alder, køn og per-intervention logMAR blive undersøgt i sekundær faktoriel analyse.

Statistisk effektanalyse for amblyopi-studiet er baseret på at vælge N således, at der er mindst 80 % sandsynlighed for at forkaste den primære nulhypotese (når den alternative hypotese er sand), at den gennemsnitlige delta-logMAR for iCare-eksperimentelle undersøgelsespopulation minus gennemsnitlig delta-logMAR for patching-eksperimentelle undersøgelsespopulation overstiger den ikke-inferior-tærskel. Forudsat en standardafvigelse i skarphedsforbedring mellem forsøgspersoner på ca. 2 linjer på ETDRS-diagrammet (0,2 logMAR - i overensstemmelse med observeret variabilitet i tidligere undersøgelser), skal mindst 50 patienter gennemføre amblyopiundersøgelsen (25 hver i iCare- og patching-grupperne) for at opnå tilstrækkelig statistisk kraft. Hvis den sande middelværdi af delta-logMAR-fordelingen for iCare-gruppen er mindre end eller lig med (bedre end) den sande middelværdi af delta-logMAR-fordelingen for patchinggruppen, er der en 80 % chance for, at nulhypotesen af iCare amblyopiterapi underlegenhed i forhold til patching amblyopiterapi vil blive korrekt afvist. For at tage højde for potentielle frafald vil op til 64 i alt patienter blive givet samtykke til amblyopiundersøgelsen.

Undersøgelse af konvergensinsufficiens

Holdet vil udføre en klinisk undersøgelse, der sammenligner brugen af ​​iCare af en eksperimentel gruppe med en standardbehandling (pencil pushups) kontrolgruppe for konvergensinsufficiens hos patienter i alderen 8 til 18 (inklusive). Pencil pushups vælges som kontrolbetingelse, da det er den hjemmebaserede terapi, der oftest ordineres af både øjenlæger og optometrister. Bemærk, at konvergensinsufficiens sjældent diagnosticeres og behandles før otteårsalderen, hvorfor aldersgruppen er anderledes end for amblyopi-kohorten. Der vil blive indhentet informeret samtykke fra forældrene eller værgen med samtykke fra barnet. Tilmeldte vil via et tilfældigt permutationsskema blive tildelt en af ​​to grupper: (1) iCare-eksperimentgruppen, hvor deltagerne vil få ordineret synsterapi-gameplay i cirka 20 minutter om dagen, fem dage om ugen; og (2) en dosis-matchet kontrolgruppe, som vil få ordineret blyant-pushups i 20 minutter om dagen, fem dage om ugen.

Den primære undersøgelseshypotese er, at forbedringen i positivt fusions-vergens base-out-brudpunkt (BOB) er større for deltagere i forsøgsgruppen end for kontrolgruppen. Konvergensamplituder vil blive målt med en base-out prismestang med patienten fokuseret på et mål på 40 cm. BOB vil blive registreret som prismestørrelse, ved hvilken fusion ikke længere kan opretholdes. Undersøgelsesforskere vil også indsamle near point of convergence (NPC) data ved hjælp af en Astron International Accommodative Rule. Derudover vil deltagerne blive vurderet via en CI Symptom Survey, en Likert-skala med 15 elementer, 5 niveauer. Individuelle svar vil blive tildelt en værdi fra 0-4 og summeret for at producere en score, der kan sammenlignes med normative data.

Ændringen i BOB (delta-BOB) før til post-intervention efter 12 uger vil tjene som det primære effektmål for fase IIB CI-studiet. Analyse vil anvende en LMM med præ- til post-interventionsændring i BOB som den afhængige variabel og interventionsgruppe (iCare eller kontrol) som den primære uafhængige variabel. Derudover vil modellen inkludere alder, køn, præ-intervention BOB og tildeling af studiested som sekundære uafhængige variabler, hvilket gør det muligt for LMM at tage højde for variabilitet på grund af disse faktorer og muliggøre faktoranalyse af deres indvirkning på resultater.

Den primære nulhypotese vil være, at middelværdien af ​​delta-BOB-fordelingen er den samme for iCare- og kontrolgrupperne, med den alternative hypotese, at middelværdien af ​​delta-BOB er større (dvs. hvilket indikerer større forbedring) for iCare-gruppen. En ensidig p < 0,025 beslutningsregel vil blive brugt til at teste nulhypotesen. Sekundære nulhypoteser vil teste, på en pr. interventionsbasis, om den gennemsnitlige delta-BOB for undersøgelsespopulationen er lig med nul, med det alternativ, at den respektive undersøgelsespopulation delta-BOB er større (hvilket indikerer forbedret funktionel vergens). Derudover vil forholdet mellem delta-BOB og alder, køn og præ-intervention BOB systematisk blive undersøgt ved at anvende LMM. NPC-data vil blive analyseret på en identisk måde.

Statistisk styrkeanalyse for CI-studiet er baseret på at vælge N således, at der er mindst 80 % sandsynlighed for at forkaste den primære nulhypotese, når den alternative hypotese er sand. Med N=50 (25 patienter pr. gruppe) er den underliggende mindste påviselige forskel i den gennemsnitlige positive fusionsvergens i konvergens 7,3 prismedioptrier (konservativt antaget en standardafvigelse på 9 prismedioptrier). I et tidligere randomiseret kontrolleret forsøg viste kontorbaseret CI-synsterapi sig at give en gennemsnitlig forskel i forbedring efter 12 uger på mere end 10 prismedioptrier. Fase IIB CI-studiet er derfor tilstrækkeligt drevet. For at tage højde for potentielle frafald vil op til 64 i alt patienter blive givet samtykke til CI-studiet.