[Studie mit einem Gerät, das nicht von der US-amerikanischen FDA zugelassen oder freigegeben ist] (ICARE)

Sowohl die Amblyopie- als auch die CI-Studie werden demselben grundlegenden Ansatz folgen. Jede Studie dauert 12 Wochen und die Teilnehmer kehren in den Wochen 4, 8 und 12 zu Nachuntersuchungen zurück. Die Patienten erhalten bei der Einschreibung vollständige visuelle Untersuchungen, um Basisdaten zu ermitteln, und in Woche 12 erneut, um Nachbehandlungsdaten aufzuzeichnen. Während der Zwischenbesuche (Woche 4 und 8) wird die Sehfunktion der Patienten von einem Studienoptiker beurteilt und alle Änderungen an der iCare-Konfiguration werden bei Bedarf berücksichtigt. Da es sich bei iCare um eine Heimtherapie handelt, müssen die Teilnehmer Zugang zu einem PC und dem Internet haben. Für Patienten ohne Zugang stellt das Forschungsteam Leihcomputer und/oder Prepaid-WLAN-Hotspots von Verizon für die Internetkonnektivität zur Verfügung.

Die vorgeschlagenen klinischen Studien werden das Modell „Anbieter als Prüfer“ verwenden, das mindestens 10 Studienzentren und etwa 100 Teilnehmer umfasst (siehe statistische Leistungsanalyse unten). Mit diesem Ansatz wird das Forschungsteam Kliniken und Praxen für Optometrie und Sehtherapie aus dem ganzen Land rekrutieren, um die Studiendurchführung unter der Schulung, Anleitung und Aufsicht des iCare-Teams zu unterstützen. UND wird als Koordinierungszentrum fungieren, die Studienstandorte einschreiben, schulen und beaufsichtigen sowie für die Leitung des Institutional Review Board (IRB) sorgen.

Bei dem vorgeschlagenen Vorhaben handelt es sich um eine fortlaufende Erneuerungsanwendung, deren ultimatives Ziel die Kommerzialisierung des iCare-Produkts ist. Indem das iCare-System direkt in die Hände praktizierter Optiker und Sehtherapeuten gelegt wird, kann das Forschungsteam Feedback zu Funktionen, Kommerzialisierungsmodellen und Patientenerfahrungen einholen. Dies wird dazu beitragen, einen schnellen Übergang des Testsystems zur kommerziellen Einführung nach Abschluss der Forschungsbemühungen sicherzustellen.

Insgesamt 10 Zentren aus dem ganzen Land haben bereits Unterstützungsschreiben eingereicht, die großes Interesse an einer Teilnahme bekunden (siehe Unterstützungsschreiben hier). Dies zeigt, wie breit gefächert die Öffentlichkeitsarbeit innerhalb der Anbietergemeinschaft ist und wie groß die Begeisterung für die iCare-Lösung ist. Anbieter wollen Zugang zu dieser Technologie. Obwohl es sich bei allen Prüfärzten und Anbietern um hochqualifizierte, qualifizierte und erfahrene Sehtherapeuten handelt, handelt es sich nicht bei allen um erfahrene Forscher. Um den Schutz menschlicher Probanden, die Integrität der Daten und die Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu gewährleisten, wird das Team von UND-Barron Associates: streng ausgefüllte Schritt-für-Schritt-Checklisten für alle Verfahren bereitstellen; Durchführung von Webinar-Schulungen zu detaillierten Protokollen; und spezifische Anweisungen zum Datenschutz, zur Patientensicherheit und zur Forschungsethik erlassen. Alle Prüfer-Anbieter absolvieren die Schulung der Collaborative Institutional Training Initiative (CITI) und werden beim UND IRB registriert. Während interaktiver Online-Videoschulungen geben die Mitglieder des iCare-Teams den Prüfärzten und Anbietern detaillierte Anweisungen zu Studienprotokollen, einschließlich der Verwaltung von Einwilligungen, Einschluss-/Ausschlusskriterien und Bewertungen. Barron Associates, Inc. stellt ausführliche Anweisungen zur Installation und Verwendung des iCare-Systems, der Provider Dashboard-Web-App und der Web-App zur Elternunterstützung bereit. Diese werden auch in gedruckten Handbüchern und Online-Anleitungsvideos dokumentiert. Jedes Schulungs-Webinar wird voraussichtlich 4 Stunden dauern, wobei Einzelschulungen „Just-in-Time“ jederzeit möglich sind. Nachfolgende Telefonkonferenzen mit den Prüfärzten und Anbietern während der Studiendurchführung werden den Patientenschutz und die Protokolleinhaltung stärken und Empfehlungen zu Funktionserweiterungen und der Integration von iCare in die Arbeitsabläufe der Anbieter einholen.

Die Zweige Amblyopie und Konvergenzinsuffizienz der Studie werden gleichzeitig an den teilnehmenden Studienorten durchgeführt. Nachfolgend werden die jeweils spezifischen Studiendetails beschrieben.

Amblyopiestudie

Kinder (im Alter von 4 bis 18 Jahren) mit Amblyopie, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, werden gemäß den vom IRB genehmigten Verfahren rekrutiert. Die Einverständniserklärung der Eltern oder des Erziehungsberechtigten wird mit Zustimmung des Kindes eingeholt. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen zugeteilt. Einer Standardpflegegruppe wird das Pflastern für zwei oder sechs Stunden pro Tag, sieben Tage pro Woche, verschrieben. Teilnehmern der Standardversorgungsgruppe, deren bestkorrigiertes Sehvermögen in ihrem amblyopen Auge schlechter als 20/200 ist, werden täglich sechs Stunden Pflaster verschrieben, während Teilnehmern, deren bestkorrigierte Sehschärfe 20/200 oder besser beträgt, täglich zwei Stunden Pflaster verschrieben werden . Teilnehmer, die einer Versuchsgruppe zugeordnet sind, spielen an fünf Tagen pro Woche etwa 20 Minuten pro Tag iCare-Sehtherapiespiele. Die Zuweisungen erfolgen über ein Block-Randomisierungsschema basierend auf einer zufälligen Permutation. Im Hinblick auf das Alter wird erwartet, dass bei Amblyopiepatienten im Alter zwischen 4 und 6 Jahren eine um eine Zeile (0,1 logMAR) größere Verbesserung eintreten kann als bei Patienten über 6 Jahren. Aus diesem Grund werden die Aufgaben innerhalb der Amblyopie-Patientenkohorte altersgerecht verteilt.

Die primäre Untersuchungshypothese ist, dass die Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe für Teilnehmer der iCare-Versuchsgruppe nicht geringer sein wird als der Grad der Verbesserung, der in der Standardbehandlungsgruppe (Patching) beobachtet wurde. Als primäre Beurteilung der Sehschärfe (VA) wird ein ETDRS-LogMAR-Diagramm (Logarithmus des minimalen Auflösungswinkels) (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) verwendet. Um die Test-Retest-Variabilität zu reduzieren, basiert die Bewertung auf einem interpolierten logMAR-Wert (Einzelbuchstaben-Score) basierend auf allen Messungen über die Formel VA = 1,1 – TCLV, wobei TC die Gesamtzahl der richtig gelesenen Buchstaben und LV ist der logMAR-Wert jedes Buchstabens im Diagramm (0,02 für ETDRS). Bei Kindern im Alter von 4 bis 6 Jahren wird auch ein Lea-Symboldiagramm verwendet, wobei der beste VA-Wert aus den beiden für die Primäranalyse verwendeten Tests erzielt wird.

Als primärer Wirksamkeitsendpunkt dient die Veränderung des bestkorrigierten Sehvermögens (delta-logMAR) vor und nach der Intervention nach 12 Wochen. Im Hinblick auf die Hypothesenprüfung entspricht die primäre Nullhypothese einem Nichtunterlegenheitstest, bei dem die Nullhypothese darin besteht, dass der Mittelwert der Delta-logMAR-Verteilung für die experimentelle iCare-Studienpopulation größer ist als der der experimentellen Patching-Studienpopulation (was auf ein schlechteres durchschnittliches Ergebnis hinweist), während die Alternativhypothese darin besteht, dass der mittlere Delta-logMAR für die experimentelle iCare-Studienpopulation gleich oder negativer als der mittlere Delta-logMAR-Patching-Experiment ist Studienpopulation (was darauf hindeutet, dass die iCare-Therapie der Patching-Therapie hinsichtlich der Verbesserung der Sehschärfe nicht unterlegen ist). Die Nullhypothese wird abgelehnt, wenn die obere 95 %-Konfidenzgrenze für die Differenz zwischen den Gruppen (d. h. iCare – Patching) im mittleren Delta-logMAR überschreitet nicht den nicht-untergeordneten Schwellenwert einer Zeile auf einem ETDRS-Diagramm (ungefähr 0,1 logMAR). Die Analyse wird mithilfe eines linearen gemischten Modells (LMM) durchgeführt, bei dem die Änderung vor und nach der Intervention (Delta-logMAR) die LMM-abhängige Variable sein wird, während die Intervention (iCare vs. Patching) als primäre Variable dient Die LMM-unabhängige Variable und das Alter des Patienten, das Geschlecht, der LogMAR-Wert vor dem Eingriff im amblyopen Auge und der LogMAR-Wert im anderen Auge dienen alle als sekundäre LMM-unabhängige Variablen. Diese sekundären Variablen werden verwendet, um eventuelle Unterschiede zwischen den Eingriffen in Bezug auf Alter, Geschlecht, logMAR vor dem Eingriff im amblyopen Auge und logMAR im anderen Auge auszugleichen. Die Einbeziehung dieser sekundären unabhängigen Variablen in LMM ermöglicht auch die Bewertung der Auswirkungen dieser Merkmale auf die Ergebnisse. Darüber hinaus wird eine Stratifizierungsvariable „Studienort“ als Zufallseffekt in das LMM integriert, um sowohl die Messkorrelation zwischen den Studienorten als auch die Variabilität zwischen den Studienorten zu berücksichtigen.

Sekundäranalysen testen auf Interventionsbasis die Nullhypothesen, dass der mittlere Delta-logMAR für jede Behandlungsgruppe (iCare und Patching) größer oder gleich Null ist, mit der Alternativhypothese, dass der mittlere Delta-logMAR des Die jeweilige Studienpopulation ist kleiner als Null (was auf eine verbesserte Sehschärfe hinweist, die mit der jeweiligen Behandlung zwischen Vor- und Nachtests verbunden ist). Darüber hinaus werden systematische Beziehungen zwischen Delta-logMAR und Alter, Geschlecht und logMAR pro Intervention in einer sekundären Faktoranalyse untersucht.

Die statistische Power-Analyse für die Amblyopie-Studie basiert auf der Auswahl von N, sodass eine Wahrscheinlichkeit von mindestens 80 % besteht, die primäre Nullhypothese abzulehnen (wenn die Alternativhypothese wahr ist), dass der mittlere Delta-logMAR der experimentellen iCare-Studienpopulation minus der Der mittlere Delta-logMAR der experimentellen Patching-Studienpopulation überschreitet den nicht unterlegenen Schwellenwert. Unter der Annahme einer Standardabweichung der Sehschärfeverbesserung zwischen Probanden von etwa 2 Linien auf dem ETDRS-Diagramm (0,2 logMAR – im Einklang mit der beobachteten Variabilität in früheren Studien) müssen mindestens 50 Patienten die Amblyopiestudie abschließen (jeweils 25 in der iCare- und Patching-Gruppe). eine ausreichende statistische Aussagekraft erreichen. Wenn also der wahre Mittelwert der Delta-logMAR-Verteilung für die iCare-Gruppe kleiner oder gleich (besser als) der wahre Mittelwert der Delta-logMAR-Verteilung für die Patching-Gruppe ist, besteht eine 80-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass die Nullhypothese zutrifft Die Minderwertigkeit der iCare-Amblyopie-Therapie gegenüber der Patching-Amblyopie-Therapie wird korrekterweise abgelehnt. Um mögliche Studienabbrecher zu berücksichtigen, werden insgesamt bis zu 64 Patienten in die Amblyopiestudie aufgenommen.

Studie zur Konvergenzinsuffizienz

Das Team wird eine klinische Studie durchführen, in der die Verwendung von iCare durch eine Versuchsgruppe mit einer Kontrollgruppe mit Standardbehandlung (Bleistift-Liegestütze) für Konvergenzinsuffizienz bei Patienten im Alter von 8 bis 18 Jahren (einschließlich) verglichen wird. Als Kontrollbedingung werden Bleistift-Liegestütze gewählt, da es sich um die häusliche Therapie handelt, die sowohl von Augenärzten als auch von Optometristen am häufigsten verschrieben wird. Beachten Sie, dass eine Konvergenzinsuffizienz selten vor dem achten Lebensjahr diagnostiziert und behandelt wird. Daher unterscheidet sich die Altersspanne von der der Amblyopie-Kohorte. Die Einverständniserklärung der Eltern oder des Erziehungsberechtigten wird mit Zustimmung des Kindes eingeholt. Die Teilnehmer werden über ein zufälliges Permutationsschema einer von zwei Gruppen zugeordnet: (1) der iCare-Versuchsgruppe, in der den Teilnehmern etwa 20 Minuten pro Tag, fünf Tage pro Woche, Sehtherapie-Gameplay verschrieben wird; und (2) eine dosisangepasste Kontrollgruppe, der fünf Tage pro Woche Liegestütze mit Bleistift für 20 Minuten pro Tag verschrieben werden.

Die primäre Untersuchungshypothese ist, dass die Verbesserung des positiven Fusional-Vergenz-Base-Out-Breakpoints (BOB) bei Teilnehmern der Experimentalgruppe größer ist als bei der Kontrollgruppe. Konvergenzamplituden werden mit einem Basis-Out-Prismenstab gemessen, wobei der Patient auf ein Ziel in 40 cm Entfernung fokussiert ist. BOB wird als Prismengröße aufgezeichnet, bei der die Fusion nicht mehr aufrechterhalten werden kann. Studienforscher werden auch NPC-Daten (Near Point of Convergence) mithilfe einer Astron International Accommodative Rule sammeln. Darüber hinaus werden die Teilnehmer anhand einer CI-Symptomumfrage, einer Likert-Skala mit 15 Elementen und 5 Ebenen, bewertet. Den einzelnen Antworten wird ein Wert zwischen 0 und 4 zugewiesen und summiert, um eine Bewertung zu erhalten, die mit normativen Daten verglichen werden kann.

Die Veränderung des BOB (Delta-BOB) vor und nach der Intervention nach 12 Wochen wird als primärer Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-IIB-CI-Studie dienen. Bei der Analyse wird ein LMM mit einer Änderung des BOB vor und nach der Intervention als abhängige Variable und der Interventionsgruppe (iCare oder Kontrolle) als primäre unabhängige Variable verwendet. Darüber hinaus umfasst das Modell Alter, Geschlecht, BOB vor der Intervention und Zuordnung zum Studienort als sekundäre unabhängige Variablen, sodass das LMM die Variabilität aufgrund dieser Faktoren berücksichtigen und eine faktorielle Analyse ihrer Auswirkungen auf die Ergebnisse ermöglichen kann.

Die primäre Nullhypothese wird sein, dass der Mittelwert der Delta-BOB-Verteilung für die iCare- und die Kontrollgruppe gleich ist, mit der alternativen Hypothese, dass der mittlere Delta-BOB größer ist (d. h. (was auf eine größere Verbesserung hinweist) für die iCare-Gruppe. Zum Testen der Nullhypothese wird eine einseitige Entscheidungsregel p < 0,025 verwendet. Sekundäre Nullhypothesen testen pro Intervention, ob der mittlere Delta-BOB der Studienpopulation gleich Null ist, mit der Alternative, dass der jeweilige Delta-BOB der Studienpopulation größer ist (was auf eine verbesserte funktionale Vergenz hinweist). Darüber hinaus werden Zusammenhänge zwischen Delta-BOB und Alter, Geschlecht und BOB vor der Intervention mithilfe des LMM systematisch untersucht. NPC-Daten werden auf identische Weise analysiert.

Die statistische Power-Analyse für die CI-Studie basiert auf der Auswahl von N, sodass eine Wahrscheinlichkeit von mindestens 80 % besteht, die primäre Nullhypothese abzulehnen, wenn die Alternativhypothese wahr ist. Bei N=50 (25 Patienten pro Gruppe) beträgt der zugrunde liegende minimale erkennbare Unterschied in der mittleren positiven Fusionsvergenz in der Konvergenz 7,3 Prismendioptrien (konservativ unter der Annahme einer Standardabweichung von 9 Prismendioptrien). In einer früheren randomisierten kontrollierten Studie wurde festgestellt, dass die CI-Sehtherapie in der Praxis einen mittleren Unterschied in der Verbesserung nach 12 Wochen mit mehr als 10 Prismendioptrien bewirkt. Die Phase-IIB-CI-Studie ist daher ausreichend aussagekräftig. Um mögliche Studienabbrecher zu berücksichtigen, werden insgesamt bis zu 64 Patienten in die CI-Studie aufgenommen.