[Kokeilu laitteelle, jota ei ole hyväksynyt tai hyväksynyt Yhdysvaltain FDA] (ICARE)

Sekä amblyopia- että CI-tutkimukset noudattavat samaa peruslähestymistapaa. Jokainen tutkimus kestää 12 viikkoa, ja osallistujat palaavat seurantakäynneille viikoilla 4, 8 ja 12. Potilaat saavat täydelliset visuaaliset tutkimukset perustietojen määrittämiseksi ilmoittautumisen yhteydessä ja jälleen viikolla 12 hoidon jälkeisten tietojen kirjaamiseksi. Välikäynneillä (viikot 4 ja 8) tutkimusoptometristi arvioi potilaiden näkötoiminnan ja mahdollisiin iCare-konfiguraatioihin tehtyihin muutoksiin puututaan tarvittaessa. Koska iCare on kotihoito, osallistujilla on oltava pääsy tietokoneeseen ja Internetiin. Potilaille, joilla ei ole pääsyä, tutkimusryhmä tarjoaa lainatietokoneita ja/tai ennakkoon maksettuja Verizonin langattomia mobiilihotspotteja Internet-yhteyttä varten.

Ehdotetuissa kliinisissä tutkimuksissa käytetään toimittaja-tutkijana -mallia, johon osallistuu vähintään 10 tutkimuspaikkaa ja noin 100 osallistujaa (katso tilastollinen tehoanalyysi alla). Tällä lähestymistavalla tutkimusryhmä rekrytoi optometrian ja näköterapian klinikoita ja käytäntöjä eri puolilta maata tukemaan tutkimusten toteuttamista iCare-tiimin koulutuksen, ohjauksen ja valvonnan alaisena. UND toimii koordinoivana keskuksena, joka ilmoittautuu, kouluttaa ja valvoo tutkimuspaikkoja ja tarjoaa Institutional Review Boardin (IRB) hallinnon.

Ehdotettu yritys on jatkuva uusiminen -sovellus, jonka perimmäisenä tavoitteena on iCare-tuotteen kaupallistaminen. Antamalla iCare-järjestelmän suoraan optometristien ja näköterapeuttien käsiin tutkimusryhmä voi pyytää palautetta ominaisuuksista, kaupallistamismalleista ja potilaiden kokemuksista. Tämä auttaa varmistamaan testijärjestelmän nopean siirtymisen kaupalliseen käyttöön tutkimuksen päätyttyä.

Yhteensä 10 keskusta eri puolilta maata on jo toimittanut tukikirjeitä, jotka osoittavat vahvaa kiinnostusta osallistua (katso tukikirjeet tästä). Tämä osoittaa palveluntarjoajayhteisön laajuuden sekä iCare-ratkaisun korkean innostuksen. Palveluntarjoajat haluavat pääsyn tähän tekniikkaan. Vaikka kaikki tutkija-palveluntarjoajat ovat erittäin päteviä, päteviä ja kokeneita näköterapian harjoittajia, kaikki eivät ole kokeneita tutkijoita. Ihmisten suojan, tietojen eheyden ja tulosten luotettavuuden varmistamiseksi UND-Barron Associates -tiimi: toimittaa tarkasti täydelliset vaiheittaiset tarkistuslistat kaikille toimenpiteille; järjestää webinaaripohjaista koulutusta yksityiskohtaisista protokollista; ja julkaista erityisiä tietosuojaa, potilasturvallisuutta ja tutkimusetiikkaa koskevia ohjeita. Kaikki tutkija-palveluntarjoajat suorittavat Collaborative Institutional Training Initiative (CITI) -koulutuksen ja rekisteröityvät UND IRB:hen. Vuorovaikutteisten online-videokoulutusistuntojen aikana iCare-tiimin jäsenet antavat tutkijoiden tarjoajille yksityiskohtaiset ohjeet koskien tutkimusprotokollia, mukaan lukien suostumuksen hallinta, sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit ja arvioinnit. Barron Associates, Inc. antaa perusteelliset ohjeet iCare-järjestelmän, Provider Dashboard -verkkosovelluksen ja vanhempien tukiverkkosovelluksen asennuksesta ja käytöstä. Nämä dokumentoidaan myös painetuissa oppaissa ja online-ohjevideoissa. Jokaisen koulutuswebinaarin odotetaan kestävän 4 tuntia, ja henkilökohtainen "just-in-time" -koulutus on saatavilla milloin tahansa. Seurantapuhelinneuvottelut tutkija-palveluntarjoajien kanssa tutkimuksen suorittamisen aikana vahvistavat potilaiden suojaa ja protokollien noudattamista sekä pyytävät suosituksia ominaisuuksien parannuksista ja iCaren integroimisesta palveluntarjoajien työnkulkuihin.

Tutkimuksen amblyopia- ja konvergenssivajaushaarat toimivat samanaikaisesti osallistuvissa tutkimuskohteissa. Jokaisen tutkimuksen yksityiskohdat on kuvattu alla.

Amblyopiatutkimus

Lapset (4–18-vuotiaat), joilla on amblyopia ja jotka täyttävät tutkimukseen osallistumis-/poissulkemiskriteerit, rekrytoidaan IRB-hyväksyttyjen menettelyjen mukaisesti. Tietoinen suostumus pyydetään vanhemmilta tai huoltajalta lapsen suostumuksella. Ilmoittautujat satunnaistetaan kahteen ryhmään. Normaalille hoitoryhmälle määrätään laastareita kahdeksi tai kuudeksi tunniksi päivässä, seitsemänä päivänä viikossa. Hoitoryhmän osallistujille, joiden paras korjattu näkö on huonompi kuin 20/200 amblyoopisessa silmässä, määrätään kuusi tuntia paikkaa päivittäin, kun taas osallistujille, joiden paras korjattu näöntarkkuus on 20/200 tai parempi, määrätään kaksi tuntia paikkaa päivittäin. . Kokeelliseen ryhmään nimetyt osallistujat pelaavat iCare-näköterapiapelejä noin 20 minuuttia päivässä, viitenä päivänä viikossa. Osoitukset tehdään satunnaispermutaatioon perustuvan lohkosatunnaistuksen avulla. Iän suhteen on odotettavissa, että 4–6-vuotiaat amblyopiapotilaat voivat kokea yhden rivin (0,1 logMAR) enemmän parannusta kuin yli 6-vuotiailla. Tästä syystä tehtävät amblyopiapotilaiden kohortin sisällä ovat ikätasapainotettuja.

Ensisijainen tutkimushypoteesi on, että iCare-koeryhmän osallistujien parhaiten korjatun näöntarkkuuden paraneminen ei ole huonompi kuin hoidon tasoryhmässä havaittu parannus. Näöntarkkuuden (VA) ensisijaisena arvioinnissa käytetään ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) logMAR-kaaviota (minimitarkkuuden logaritmi). Testin ja uudelleentestin vaihtelun vähentämiseksi pisteytys perustuu interpoloituun logMAR-arvoon (yksikirjaiminen pistemäärä), joka perustuu kaikkiin mittauksiin kaavalla VA = 1,1 - TCLV, jossa TC on oikein luettujen kirjainten kokonaismäärä ja LV on kaavion jokaisen kirjaimen logMAR-arvo (0,02 ETDRS:lle). 4-6-vuotiailla lapsilla käytetään myös Lea Symbols -kaaviota, jossa on paras VA-pistemäärä kahdesta primaarisiin analyyseihin käytetystä testistä.

Parhaiten korjatun näön (delta-logMAR) muutos ennen interventiota 12 viikon kohdalla toimii ensisijaisena tehon päätetapahtumana. Hypoteesitestauksen kannalta ensisijainen nollahypoteesi vastaa non-inferiority-testiä, jossa nollahypoteesi on, että delta-logMAR-jakauman keskiarvo iCare-kokeelliselle tutkimuspopulaatiolle on suurempi kuin patching-kokeellisen tutkimuspopulaation. (osoittaa huonompaa keskimääräistä lopputulosta), kun taas vaihtoehtoinen hypoteesi on, että iCaren kokeellisen tutkimuspopulaation keskimääräinen delta-logMAR on yhtä suuri tai negatiivinen kuin keskimääräinen delta-logMAR-paikannuksen kokeellinen tutkimuspopulaatio (mikä osoittaa, että iCare-hoito ei ole huonompi kuin paikkaushoito näöntarkkuuden parantamisen suhteen). Nollahypoteesi hylätään, jos ryhmien välisen eron ylempi 95 % luottamusraja (ts. iCare - patching) keskimääräisessä delta-logMAR:ssa ei ylitä ETDRS-kaavion yhden rivin ei-inferior-kynnystä (noin 0,1 logMAR). Analyysi suoritetaan lineaarisen sekamallin (LMM) avulla, jossa interventiota edeltävä ja sen jälkeinen muutos (delta-logMAR) on LMM-riippuvainen muuttuja, kun taas interventio (iCare vs. patching) toimii ensisijaisena muuttujana. LMM-riippumaton muuttuja ja potilaan ikä, sukupuoli, interventiota edeltävä logMAR amblyoopisessa silmässä ja logMAR toisessa silmässä toimivat kaikki toissijaisina LMM-riippumattomina muuttujina. Näitä toissijaisia ​​muuttujia käytetään sopeuttamaan interventioiden välisiä eroja iässä, sukupuolella, interventiota edeltävässä logMAR:ssa amblyoopisessa silmässä ja logMAR:ssa toisessa silmässä. Näiden toissijaisten riippumattomien muuttujien sisällyttäminen LMM:ään mahdollistaa myös näiden ominaisuuksien vaikutusten arvioinnin tuloksiin. Lisäksi kerrostusmuuttuja "tutkimuspaikka" sisällytetään LMM:ään satunnaisena vaikutuksena, jotta voidaan ottaa huomioon tutkimuspaikan mittauskorrelaatio sekä tutkimuspaikan vaihteluväli.

Toissijaisissa analyyseissä testataan interventiokohtaisesti nollahypoteesit, joiden mukaan kunkin hoitoryhmän (iCare ja patching) keskimääräinen delta-logMAR on suurempi tai yhtä suuri kuin nolla, vaihtoehtoisena hypoteesin kanssa, että delta-logMAR:n keskiarvo vastaava tutkimuspopulaatio on pienempi kuin nolla (osoittaa parantuneesta tarkkuudesta, joka liittyy vastaavaan hoitoon ennen testausta ja sen jälkeen). Lisäksi delta-logMAR:n ja iän, sukupuolen ja interventiokohtaisen logMAR:n välisiä systemaattisia suhteita tarkastellaan toissijaisessa faktorianalyysissä.

Amblyopiatutkimuksen tilastollinen tehoanalyysi perustuu N:n valintaan siten, että on vähintään 80 %:n todennäköisyys hylätä primaarinen nollahypoteesi (kun vaihtoehtoinen hypoteesi on totta), että iCare-kokeellisen tutkimuspopulaation keskimääräinen delta-logMAR miinus Patching-kokeellisen tutkimuspopulaation keskimääräinen delta-logMAR ylittää non-inferior-kynnyksen. Olettaen, että koehenkilöiden välinen terävyyden paranemisen keskihajonna on noin 2 riviä ETDRS-kaaviossa (0,2 logMAR - yhdenmukainen aikaisempien tutkimusten havaitun vaihtelun kanssa), vähintään 50 potilaan on suoritettava amblyopiatutkimus (25 kummallakin iCare- ja paikkausryhmissä) saavuttaa riittävä tilastollinen teho. Siten, jos delta-logMAR-jakauman todellinen keskiarvo iCare-ryhmälle on pienempi tai yhtä suuri (parempi) kuin paikkausryhmän delta-logMAR-jakauman todellinen keskiarvo, on 80 %:n mahdollisuus, että nollahypoteesi iCare-amblyopiahoidon huonompi asema kuin paikallinen amblyopiahoito hylätään oikein. Mahdollisten keskeytysten huomioon ottamiseksi amblyopiatutkimukseen hyväksytään yhteensä enintään 64 potilasta.

Konvergenssin riittämättömyystutkimus

Tiimi suorittaa kliinisen tutkimuksen, jossa verrataan iCaren käyttöä kokeellisessa ryhmässä 8–18-vuotiaiden potilaiden (mukaan lukien) hoidon tavanomaiseen (lyijykynäpunnerrus) -kontrolliryhmään. Kynäpunnerrus on valittu kontrolliehdoin, koska se on kotihoitoa, jota niin silmälääkärit kuin optikot määräävät useimmiten. Huomaa, että konvergenssin vajaatoimintaa diagnosoidaan ja hoidetaan harvoin ennen kahdeksan ikää, joten ikähaarukka on erilainen kuin amblyopian kohortissa. Tietoinen suostumus pyydetään vanhemmilta tai huoltajalta lapsen suostumuksella. Ilmoittautujat jaetaan satunnaisen permutaatiojärjestelmän avulla toiseen kahdesta ryhmästä: (1) iCare-kokeellinen ryhmä, jossa osallistujille määrätään näköterapiapeliä noin 20 minuuttia päivässä, viitenä päivänä viikossa; ja (2) annossovitettu kontrolliryhmä, jolle määrätään lyijykynän punnerruksia 20 minuuttia päivässä, viitenä päivänä viikossa.

Ensisijainen tutkimushypoteesi on, että parantuminen positiivisessa fuusiovergenssin peruslähtöpisteessä (BOB) on suurempi koeryhmän osallistujilla kuin kontrolliryhmällä. Konvergenssin amplitudit mitataan prismatangon pohjasta potilaan ollessa keskittynyt kohteeseen 40 cm:n päässä. ROP kirjataan prisman suuruuteen, jolla fuusiota ei voida enää ylläpitää. Tutkijat keräävät myös lähellä konvergenssipistettä (NPC) -tietoja käyttämällä Astron International Accommodative Rule -sääntöä. Lisäksi osallistujat arvioidaan CI Symptom Survey -tutkimuksella, joka on 15 kohdan, 5-tason Likert-asteikko. Yksittäisille vastauksille annetaan arvo 0–4, ja ne lasketaan yhteen pistemäärän saamiseksi, jota voidaan verrata normatiivisiin tietoihin.

Ennen interventiota tapahtuva muutos BOB:ssa (delta-BOB) 12 viikon kohdalla toimii ensisijaisena tehokkuuden päätetapahtumana vaiheen IIB CI-tutkimuksessa. Analyysissä käytetään LMM:ää, jossa on ennen interventiota tapahtuva muutos ROP:ssa riippuvaisena muuttujana ja interventioryhmä (iCare tai kontrolli) ensisijaisena riippumattomana muuttujana. Lisäksi malli sisältää iän, sukupuolen, interventiota edeltävän ROP-arvon ja tutkimuspaikan osoittamisen toissijaisina riippumattomina muuttujina, jolloin LMM voi ottaa huomioon näistä tekijöistä johtuvan vaihtelun ja mahdollistaa niiden vaikutuksen tuloksiin tekijäanalyysin.

Ensisijainen nollahypoteesi on, että delta-BOB-jakauman keskiarvo on sama iCare- ja kontrolliryhmille, vaihtoehtoisena hypoteesina, että keskimääräinen delta-BOB on suurempi (ts. mikä osoittaa suurempaa parannusta) iCare-ryhmälle. Nollahypoteesin testaamiseen käytetään yksipuolista p < 0,025 päätössääntöä. Toissijaiset nollahypoteesit testaavat interventiokohtaisesti, onko tutkimuspopulaation keskimääräinen delta-BOB yhtä suuri kuin nolla, vaihtoehtona, että vastaava tutkimuspopulaation delta-BOB on suurempi (osoittaa parantuneen toiminnallisen vergenssin). Lisäksi delta-BOB:n ja iän, sukupuolen ja interventiota edeltävän ROP:n välisiä suhteita tutkitaan systemaattisesti LMM:n avulla. NPC-tiedot analysoidaan samalla tavalla.

CI-tutkimuksen tilastollinen tehoanalyysi perustuu N:n valintaan siten, että on vähintään 80 %:n todennäköisyys hylätä ensisijainen nollahypoteesi, kun vaihtoehtoinen hypoteesi on totta. Kun N = 50 (25 potilasta ryhmää kohden), taustalla oleva pienin havaittavissa oleva ero keskimääräisessä positiivisessa fuusiovergenssissä konvergenssissa on 7,3 prismadioptria (konservatiivisesti olettaen 9 prismadiopterin keskihajonnan). Aiemmassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa toimistopohjaisen CI-näköhoidon havaittiin tuottavan keskimääräisen eron parantumisessa 12 viikon jälkeen yli 10 prisman dioptriasta. Vaiheen IIB CI-tutkimus on siksi riittävän tehokas. Mahdollisten keskeytysten huomioon ottamiseksi CI-tutkimukseen hyväksytään yhteensä enintään 64 potilasta.