[Prueba de dispositivo que no está aprobado o aprobado por la FDA de EE. UU.] (ICARE)

Tanto los estudios de ambliopía como de IC seguirán el mismo enfoque básico. Cada estudio tendrá una duración de 12 semanas y los participantes regresarán para visitas de seguimiento en las semanas 4, 8 y 12. Los pacientes recibirán exámenes visuales completos para establecer datos de referencia al momento de la inscripción, y nuevamente en la semana 12 para registrar datos posteriores al tratamiento. Durante las visitas intermedias (semanas 4 y 8), un optometrista del estudio evaluará la función visual de los pacientes y cualquier cambio en la configuración de iCare se abordará según sea necesario. Como iCare es una terapia domiciliaria, los participantes deben tener acceso a una computadora personal e Internet. Para los pacientes sin acceso, el equipo de investigación proporcionará computadoras en préstamo y/o puntos de acceso móvil inalámbricos prepagos de Verizon para conectividad a Internet.

Los estudios clínicos propuestos utilizarán el modelo de proveedor como investigador que involucra un mínimo de 10 sitios de estudio y aproximadamente 100 participantes (consulte el análisis de poder estadístico a continuación). Con este enfoque, el equipo de investigación reclutará clínicas y consultorios de optometría y terapia visual de todo el país para apoyar la ejecución del estudio bajo la capacitación, orientación y supervisión del equipo de iCare. La UND actuará como centro coordinador, inscribiendo, capacitando y supervisando los sitios de estudio y proporcionando la gobernanza de la Junta de Revisión Institucional (IRB).

El esfuerzo propuesto es una aplicación de Renovación Continua, cuyo objetivo final es la comercialización del producto iCare. Al poner el sistema iCare directamente en manos de optometristas y terapeutas visuales en ejercicio, el equipo de investigación puede solicitar comentarios sobre funciones, modelos de comercialización y experiencias de los pacientes. Esto ayudará a garantizar una transición rápida del sistema de prueba a la adopción comercial al finalizar el esfuerzo de investigación.

Un total de 10 centros de todo el país ya han enviado cartas de apoyo que indican un gran interés en participar (ver cartas de apoyo aquí). Esto demuestra la amplitud del alcance que se ha llevado a cabo dentro de la comunidad de proveedores, así como el alto nivel de entusiasmo que existe por la solución iCare. Los proveedores quieren acceso a esta tecnología. Aunque todos los investigadores-proveedores serán profesionales de terapia visual altamente acreditados, calificados y con experiencia, no todos serán investigadores con experiencia. Para garantizar la protección de los sujetos humanos, la integridad de los datos y la confiabilidad de los resultados, el equipo de UND-Barron Associates: proporcionará listas de verificación paso a paso rigurosamente completas para todos los procedimientos; llevar a cabo capacitación basada en seminarios web sobre protocolos detallados; y promulgar instrucciones específicas sobre protección de datos, seguridad del paciente y ética de la investigación. Todos los investigadores-proveedores completarán la capacitación de la Iniciativa de Capacitación Institucional Colaborativa (CITI) y estarán registrados en el IRB de la UND. Durante las sesiones interactivas de capacitación en video en línea, los miembros del equipo de iCare brindarán instrucciones detalladas sobre los protocolos del estudio a los investigadores-proveedores, incluida la administración del consentimiento, los criterios de inclusión/exclusión y las evaluaciones. Barron Associates, Inc. proporcionará instrucciones detalladas sobre la instalación y el uso del sistema iCare, la aplicación web Provider Dashboard y la aplicación web de soporte para padres. Estos también estarán documentados en manuales impresos y videos instructivos en línea. Se espera que cada seminario web de capacitación dure 4 horas, con capacitación individualizada "justo a tiempo" disponible en cualquier momento. Las teleconferencias de seguimiento con los investigadores-proveedores durante la ejecución del estudio reforzarán la protección del paciente y el cumplimiento del protocolo, además de solicitar recomendaciones sobre mejoras de funciones y la integración de iCare en los flujos de trabajo de los proveedores.

Las ramas del estudio de ambliopía e insuficiencia de convergencia se ejecutarán simultáneamente en los sitios de estudio participantes. Los detalles del estudio específicos de cada uno se describen a continuación.

Estudio de ambliopía

Los niños (de 4 a 18 años) con ambliopía y que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión del estudio serán reclutados de acuerdo con los procedimientos aprobados por el IRB. Se solicitará el consentimiento informado de los padres o tutor legal con el consentimiento del niño. Los inscritos serán asignados al azar a uno de dos grupos. A un grupo de atención estándar se le recetarán parches durante dos o seis horas al día, los siete días de la semana. A los participantes del grupo de atención estándar con una visión mejor corregida peor que 20/200 en su ojo ambliópico se les recetarán seis horas de parche al día, mientras que a los participantes cuya agudeza visual mejor corregida sea 20/200 o mejor se les recetará dos horas de parche al día. . Los participantes asignados a un grupo experimental jugarán juegos de terapia visual iCare durante aproximadamente 20 minutos al día, cinco días a la semana. Las asignaciones se realizarán mediante un esquema de aleatorización en bloques basado en una permutación aleatoria. Con respecto a la edad, se espera que los pacientes con ambliopía de entre 4 y 6 años puedan experimentar una mejora de una línea (0,1 logMAR) mayor que los mayores de 6 años. Por este motivo, las asignaciones dentro de la cohorte de pacientes con ambliopía estarán equilibradas por edades.

La principal hipótesis de investigación es que la mejora en la agudeza visual mejor corregida para los participantes en el grupo experimental iCare no será inferior al nivel de mejora observado en el grupo de atención estándar (parche). Se utilizará un gráfico logMAR (logaritmo del ángulo mínimo de resolución) ETDRS (Estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética) como evaluación primaria de la agudeza visual (AV). Para reducir la variabilidad test-retest, la puntuación se basará en un valor logMAR interpolado (puntuación de una sola letra) basado en todas las mediciones mediante la fórmula VA = 1,1 - TCLV, donde TC es el número total de letras leídas correctamente y LV es el valor logMAR de cada letra en el gráfico (0,02 para ETDRS). En niños de 4 a 6 años también se utilizará una tabla de Símbolos de Lea, con la mejor puntuación VA de las dos pruebas utilizadas para los análisis primarios.

El cambio antes y después de la intervención en la visión mejor corregida (delta-logMAR) a las 12 semanas servirá como criterio de valoración principal de eficacia. En términos de prueba de hipótesis, la hipótesis nula primaria corresponderá a una prueba de no inferioridad en la que la hipótesis nula será que la media de la distribución delta-logMAR para la población del estudio experimental iCare es mayor que la de la población del estudio experimental del parche. (lo que indica un resultado promedio inferior), mientras que la hipótesis alternativa será que la media delta-logMAR para la población del estudio experimental de iCare es igual o más negativa que la media de la población del estudio experimental del parche delta-logMAR (lo que indica que la terapia iCare es no inferior a la terapia con parches con respecto a la mejora de la agudeza visual). La hipótesis nula será rechazada si el límite superior de confianza del 95% para la diferencia entre grupos (es decir, iCare - patching) en delta-logMAR medio no excede el umbral no inferior de una línea en un gráfico ETDRS (aproximadamente 0,1 logMAR). El análisis se realizará mediante un modelo lineal mixto (LMM) en el que el cambio previo y posterior a la intervención (delta-logMAR) será la variable dependiente del LMM, mientras que la intervención (iCare vs. parches) servirá como variable principal. La variable independiente de LMM y la edad del paciente, el sexo, el logMAR previo a la intervención en el ojo ambliópico y el logMAR en el ojo contralateral servirán como variables independientes secundarias de LMM. Estas variables secundarias se utilizarán para ajustar cualquier disparidad entre intervenciones en edad, sexo, logMAR previo a la intervención en el ojo ambliope y logMAR en el ojo contralateral. La inclusión de estas variables secundarias independientes en LMM también permitirá evaluar los impactos de estas características en los resultados. Además, se incorporará al LMM una variable de estratificación "sitio de estudio" como un efecto aleatorio para tener en cuenta la correlación de medición dentro del sitio de estudio, así como la variabilidad entre los sitios de estudio.

Los análisis secundarios probarán, por intervención, las hipótesis nulas de que la media delta-logMAR para cada grupo de tratamiento (iCare y parche) es mayor o igual a cero, con la hipótesis alternativa de que la media delta-logMAR de la la población de estudio respectiva es menor que cero (lo que indica una mejor agudeza asociada con el tratamiento respectivo entre las pruebas previas y posteriores). Además, las relaciones sistemáticas entre delta-logMAR y la edad, el sexo y el logMAR por intervención se examinarán en un análisis factorial secundario.

El análisis de poder estadístico para el estudio de ambliopía se basa en seleccionar N de modo que haya al menos un 80% de probabilidad de rechazar la hipótesis nula primaria (cuando la hipótesis alternativa es verdadera) de que el delta-logMAR medio de la población del estudio experimental iCare menos la el delta-logMAR medio de la población del estudio experimental de parches excede el umbral no inferior. Suponiendo una desviación estándar en la mejora de la agudeza entre sujetos de aproximadamente 2 líneas en el gráfico ETDRS (0,2 logMAR - consistente con la variabilidad observada en estudios previos), al menos 50 pacientes deben completar el estudio de ambliopía (25 cada uno en el grupo iCare y el grupo de parche) para lograr un poder estadístico adecuado. Por lo tanto, si la media verdadera de la distribución delta-logMAR para el grupo iCare es menor o igual (mejor que) la media verdadera de la distribución delta-logMAR para el grupo de parches, hay un 80 % de posibilidades de que se cumpla la hipótesis nula. de la inferioridad de la terapia de ambliopía iCare respecto a la terapia de ambliopía con parches será correctamente rechazada. Para tener en cuenta posibles abandonos, hasta 64 pacientes en total recibirán su consentimiento para participar en el estudio de ambliopía.

Estudio de insuficiencia de convergencia.

El equipo realizará un estudio clínico que comparará el uso de iCare por parte de un grupo experimental con un grupo de control de atención estándar (flexiones con lápiz) para la insuficiencia de convergencia en pacientes de 8 a 18 años (inclusive). Las flexiones con lápiz se eligen como condición de control, ya que es la terapia domiciliaria prescrita con mayor frecuencia tanto por los oftalmólogos como por los optometristas. Tenga en cuenta que la insuficiencia de convergencia rara vez se diagnostica y trata antes de los ocho años, por lo que el rango de edad es diferente al de la cohorte de ambliopía. Se solicitará el consentimiento informado de los padres o tutor legal con el consentimiento del niño. Los inscritos serán asignados mediante un esquema de permutación aleatorio a uno de dos grupos: (1) el grupo experimental iCare, en el que a los participantes se les prescribirá un juego de terapia visual durante aproximadamente 20 minutos por día, cinco días por semana; y (2) un grupo de control con dosis equivalente, al que se le prescribirán flexiones con lápiz durante 20 minutos al día, cinco días a la semana.

La principal hipótesis de investigación es que la mejora en el punto de ruptura base-out (BOB) de vergencia fusional positiva es mayor para los participantes del grupo experimental que para el grupo de control. Las amplitudes de convergencia se medirán con una barra prismática con la base hacia afuera con el paciente enfocado en un objetivo a 40 cm. BOB se registrará como una magnitud del prisma en la que ya no se puede mantener la fusión. Los investigadores del estudio también recopilarán datos del punto cercano de convergencia (NPC) utilizando una regla acomodativa de Astron International. Además, los participantes serán evaluados mediante una encuesta de síntomas de CI, una escala Likert de 15 ítems y 5 niveles. A las respuestas individuales se les asignará un valor de 0 a 4 y se sumarán para producir una puntuación que pueda compararse con los datos normativos.

El cambio en BOB antes y después de la intervención (delta-BOB) a las 12 semanas servirá como criterio de valoración principal de eficacia para el estudio de CI de fase IIB. El análisis empleará un LMM con cambios en BOB antes y después de la intervención como variable dependiente y grupo de intervención (iCare o control) como variable independiente principal. Además, el modelo incluirá edad, sexo, BOB previo a la intervención y asignación del sitio de estudio como variables secundarias independientes, lo que permitirá que el LMM tenga en cuenta la variabilidad debida a estos factores y permita el análisis factorial de su impacto en los resultados.

La hipótesis nula principal será que la media de la distribución delta-BOB es la misma para los grupos iCare y de control, con la hipótesis alternativa de que la media delta-BOB es mayor (es decir, indicando una mayor mejora) para el grupo iCare. Se utilizará una regla de decisión unilateral p <0,025 para probar la hipótesis nula. Las hipótesis nulas secundarias probarán, por intervención, si el delta-BOB medio de la población de estudio es igual a cero, con la alternativa de que el delta-BOB respectivo de la población de estudio sea mayor (lo que indica una mejor vergencia funcional). Además, las relaciones entre delta-BOB y la edad, el sexo y el BOB previo a la intervención se examinarán sistemáticamente empleando el LMM. Los datos de NPC se analizarán de manera idéntica.

El análisis de poder estadístico para el estudio de IC se basa en seleccionar N de manera que haya al menos un 80 % de probabilidad de rechazar la hipótesis nula primaria cuando la hipótesis alternativa es verdadera. Con N = 50 (25 pacientes por grupo), la diferencia mínima detectable subyacente en la vergencia fusional positiva media en la convergencia es de 7,3 dioptrías prismáticas (asumiendo de manera conservadora una desviación estándar de 9 dioptrías prismáticas). En un ensayo controlado aleatorio anterior, se encontró que la terapia visual con IC en el consultorio producía una diferencia media en la mejora después de 12 semanas de más de 10 dioptrías de prisma. Por lo tanto, el estudio de CI de fase IIB tiene suficiente potencia. Para tener en cuenta posibles abandonos, hasta 64 pacientes en total recibirán su consentimiento para participar en el estudio de CI.