[Zkušební verze zařízení, které není schváleno nebo schváleno americkým FDA] (ICARE)

Studie amblyopie i CI se budou řídit stejným základním přístupem. Každá studie bude trvat 12 týdnů a účastníci se vrátí na následné návštěvy ve 4., 8. a 12. týdnu. Pacienti absolvují kompletní vizuální vyšetření ke stanovení výchozích dat při zařazení a znovu v týdnu 12 k zaznamenání údajů po léčbě. Během provizorních návštěv (4. a 8. týden) budou zrakové funkce pacientů hodnoceny optometristou studie a případné změny konfigurace iCare budou řešeny podle potřeby. Protože iCare je domácí terapie, účastníci musí mít přístup k osobnímu počítači a internetu. Pro pacienty bez přístupu poskytne výzkumný tým zapůjčené počítače a/nebo předplacené bezdrátové mobilní hotspoty Verizon pro připojení k internetu.

Navrhované klinické studie budou používat model poskytovatele jako zkoušejícího, který zahrnuje minimálně 10 studijních míst a přibližně 100 účastníků (viz statistická analýza síly níže). S tímto přístupem bude výzkumný tým získávat kliniky a praktiky optometrie a zrakové terapie z celé země na podporu provádění studie pod školením, vedením a dohledem týmu iCare. UND bude sloužit jako koordinační centrum, registrovat, školit a dohlížet na studijní místa a poskytovat správu Institutional Review Board (IRB).

Navrhovaným úsilím je aplikace Continuing Renewal, jejíž konečným cílem je komercializace produktu iCare. Vložením systému iCare přímo do rukou praktických optometristů a zrakových terapeutů může výzkumný tým získat zpětnou vazbu o funkcích, modelech komercializace a zkušenostech pacientů. To pomůže zajistit rychlý přechod testovacího systému ke komerčnímu přijetí na konci výzkumného úsilí.

Celkem 10 center z celé země již poskytlo dopisy podpory, které ukazují velký zájem o účast (viz dopisy podpory zde). To demonstruje široký dosah, který byl proveden v rámci komunity poskytovatelů, stejně jako vysokou úroveň nadšení, které existuje pro řešení iCare. Poskytovatelé chtějí přístup k této technologii. Přestože všichni zkoušející-poskytovatelé budou vysoce kvalifikovaní, kvalifikovaní a zkušení praktici zrakové terapie, ne všichni budou zkušenými výzkumníky. Aby byla zajištěna ochrana lidských subjektů, integrita dat a spolehlivost výsledků, tým UND-Barron Associates: poskytne důsledně kompletní kontrolní seznamy krok za krokem pro všechny postupy; vést školení na základě webinářů o podrobných protokolech; a zveřejňovat konkrétní pokyny týkající se ochrany údajů, bezpečnosti pacientů a etiky výzkumu. Všichni zkoušející-poskytovatelé absolvují školení Collaborative Institutional Training Initiative (CITI) a budou registrováni u IRB UND. Během interaktivních online videoškolení členové týmu iCare poskytnou zkoušejícím-poskytovatelům podrobné pokyny týkající se protokolů studie, včetně správy souhlasu, kritérií pro zařazení/vyloučení a hodnocení. Společnost Barron Associates, Inc. poskytne podrobné pokyny k instalaci a používání systému iCare, webové aplikace Provider Dashboard a webové aplikace pro rodičovskou podporu. Ty budou také zdokumentovány v tištěných návodech a online videích „jak na to“. Očekává se, že každý webinář školení bude trvat 4 hodiny, přičemž kdykoli je k dispozici individuální školení „just-in-time“. Následné telekonference se zkoušejícími-poskytovateli během provádění studie posílí ochranu pacientů a dodržování protokolu, stejně jako budou vyžadovat doporučení ohledně vylepšení funkcí a integrace iCare do pracovních postupů poskytovatelů.

Větvec amblyopie a konvergenční insuficience budou probíhat souběžně na zúčastněných místech studie. Podrobnosti studie specifické pro každou z nich jsou popsány níže.

Studie tupozrakosti

Děti (ve věku 4–18 let) s amblyopií, které splňují kritéria pro zařazení/vyloučení ze studie, budou zařazovány podle postupů schválených IRB. Informovaný souhlas bude vyžadován od rodičů nebo zákonného zástupce se souhlasem dítěte. Účastníci budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin. Standardní pečovatelské skupině bude předepsáno náplasti na dvě nebo šest hodin denně, sedm dní v týdnu. Účastníkům standardní péče s nejlépe korigovaným zrakem horším než 20/200 na amblyopickém oku bude předepsáno šest hodin záplatování denně, zatímco účastníkům, jejichž nejlépe korigovaná zraková ostrost je 20/200 nebo lepší, budou předepsány dvě hodiny záplatování denně. . Účastníci zařazení do experimentální skupiny budou hrát hry pro terapii zraku iCare po dobu přibližně 20 minut denně, pět dní v týdnu. Přiřazení budou prováděna prostřednictvím blokového randomizačního schématu založeného na náhodné permutaci. S ohledem na věk se očekává, že pacienti s amblyopií ve věku 4 až 6 let mohou zaznamenat o jeden řádek (0,1 logMAR) větší zlepšení než pacienti starší 6 let. Z tohoto důvodu budou přiřazení v rámci kohorty pacientů s amblyopií věkově vyvážená.

Primární výzkumnou hypotézou je, že zlepšení nejlépe korigované zrakové ostrosti u účastníků v experimentální skupině iCare nebude nižší než úroveň zlepšení pozorovaná ve skupině se standardní péčí (záplatováním). Jako primární hodnocení zrakové ostrosti (VA) bude použit graf ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) logMAR (logaritmus minimálního úhlu rozlišení). Aby se snížila variabilita testu-retestu, bude bodování založeno na interpolované hodnotě logMAR (jednopísmenné skóre) na základě všech měření pomocí vzorce, VA = 1,1 - TCLV, kde TC je celkový počet správně přečtených písmen a LV je hodnota logMAR každého písmena v grafu (0,02 pro ETDRS). U dětí ve věku 4-6 let bude také použita tabulka Lea Symbols s nejlepším VA skóre ze dvou testů použitých pro primární analýzy.

Změna nejlépe korigovaného vidění (delta-logMAR) před intervencí po intervenci po 12 týdnech bude sloužit jako primární cílový bod účinnosti. Pokud jde o testování hypotéz, primární nulová hypotéza bude odpovídat testu non-inferiority, ve kterém nulová hypotéza bude znít, že průměr distribuce delta-logMAR pro experimentální studijní populaci iCare je větší než pro patchovací experimentální studijní populaci. (indikující horší průměrný výsledek), zatímco alternativní hypotézou bude, že průměrná hodnota delta-logMAR pro populaci experimentální studie iCare je stejná nebo zápornější než průměr experimentální studie populace delta-logMAR patching (indikující, že terapie iCare není horší než terapie patching, pokud jde o zlepšení zrakové ostrosti). Nulová hypotéza bude zamítnuta, pokud horní 95% mez spolehlivosti pro rozdíl mezi skupinami (tj. iCare - patching) ve střední hodnotě delta-logMAR nepřekračuje non-inferiorní práh jednoho řádku na ETDRS grafu (přibližně 0,1 logMAR). Analýza bude provedena pomocí lineárního smíšeného modelu (LMM), ve kterém bude proměnnou závislou na LMM změna před intervencí po intervenci (delta-logMAR), zatímco primární bude intervence (iCare vs. patching). Nezávislá proměnná LMM a věk pacienta, pohlaví, předintervenční logMAR u amblyopického oka a logMAR u druhého oka budou sloužit jako sekundární proměnné nezávislé na LMM. Tyto sekundární proměnné budou použity k úpravě jakýchkoli rozdílů mezi intervencemi ve věku, pohlaví, předintervenčních logMAR u amblyopického oka a logMAR u druhého oka. Zahrnutí těchto sekundárních nezávislých proměnných do LMM také umožní posouzení dopadů těchto charakteristik na výsledky. Navíc bude do LMM začleněna stratifikační proměnná „místo studie“ jako náhodný efekt, který se zohlední v rámci korelace měření místa studie a také mezi variabilitou místa studie.

Sekundární analýzy budou testovat na základě každé intervence nulové hypotézy, že průměrná hodnota delta-logMAR pro každou léčebnou skupinu (iCare a patching) je větší nebo rovna nule, s alternativní hypotézou, že střední hodnota delta-logMAR příslušná studovaná populace je menší než nula (indikuje zlepšenou ostrost spojenou s příslušnou léčbou mezi pre-/post-testováním). Kromě toho budou v sekundární faktoriální analýze zkoumány systematické vztahy mezi delta-logMAR a věkem, pohlavím a logMAR na intervence.

Statistická analýza síly pro studii amblyopie je založena na výběru N tak, že existuje alespoň 80% pravděpodobnost zamítnutí primární nulové hypotézy (když je alternativní hypotéza pravdivá), že střední delta-logMAR populace experimentální studie iCare mínus střední hodnota delta-logMAR populace experimentální studie záplatování přesahuje non-inferiorní práh. Za předpokladu standardní odchylky ve zlepšení ostrosti mezi subjekty o přibližně 2 řádky na ETDRS grafu (0,2 logMAR – v souladu s pozorovanou variabilitou v předchozích studiích), musí alespoň 50 pacientů dokončit studii amblyopie (25 každý ve skupinách iCare a patching). dosáhnout adekvátní statistické síly. Pokud je tedy skutečný průměr distribuce delta-logMAR pro skupinu iCare menší nebo roven (lepší než) skutečný průměr distribuce delta-logMAR pro skupinu oprav, existuje 80% šance, že nulová hypotéza méněcennost terapie tupozrakosti iCare oproti terapii tupozrakosti záplatováním bude správně odmítnuta. Aby bylo možné zohlednit potenciální předčasné ukončení studia, bude celkem až 64 pacientů schváleno do studie amblyopie.

Studie konvergenční insuficience

Tým provede klinickou studii porovnávající používání iCare experimentální skupinou s kontrolní skupinou standardní péče (tužkové kliky) pro insuficienci konvergence pacienty ve věku 8 až 18 let (včetně). Kliky tužkou jsou zvoleny jako kontrolní stav, protože je to domácí terapie, kterou nejčastěji předepisují jak oftalmologové, tak optometristy. Všimněte si, že insuficience konvergence je zřídka diagnostikována a léčena před dosažením osmého roku věku, takže věkové rozmezí je jiné než u kohorty amblyopie. Informovaný souhlas bude vyžadován od rodičů nebo zákonného zástupce se souhlasem dítěte. Účastníci budou rozděleni pomocí schématu náhodných permutací do jedné ze dvou skupin: (1) experimentální skupina iCare, ve které bude účastníkům předepsána hra na terapii zrakem po dobu přibližně 20 minut denně, pět dní v týdnu; a (2) kontrolní skupina s odpovídající dávkou, které budou předepsány kliky tužkou po dobu 20 minut denně, pět dní v týdnu.

Primární výzkumnou hypotézou je, že zlepšení v pozitivní fúzní vergenci base-out breakpoint (BOB) je větší u účastníků v experimentální skupině než u kontrolní skupiny. Amplitudy konvergence budou měřeny pomocí tyče základního hranolu s pacientem zaměřeným na cíl ve vzdálenosti 40 cm. BOB se zaznamená jako velikost hranolu, při které již nelze udržet fúzi. Vyšetřovatelé studie budou také sbírat data blízkého bodu konvergence (NPC) pomocí Astron International Accommodative Rule. Kromě toho budou účastníci hodnoceni pomocí CI Symptom Survey, 15-ti položkové, 5-úrovňové Likertovy škály. Jednotlivým odpovědím bude přiřazena hodnota od 0 do 4 a jejich sečtením se získá skóre, které lze porovnat s normativními údaji.

Změna BOB před intervencí (delta-BOB) po 12 týdnech bude sloužit jako primární cílový ukazatel účinnosti pro studii fáze IIB CI. Analýza bude využívat LMM se změnou BOB před intervencí po intervenci jako závislou proměnnou a intervenční skupinou (iCare nebo kontrola) jako primární nezávislou proměnnou. Kromě toho bude model zahrnovat věk, pohlaví, předintervenční BOB a přidělení místa studie jako sekundární nezávislé proměnné, což umožní LMM zohlednit variabilitu způsobenou těmito faktory a umožní faktoriální analýzu jejich dopadu na výsledky.

Primární nulovou hypotézou bude, že průměr distribuce delta-BOB je stejný pro iCare a kontrolní skupiny, s alternativní hypotézou, že střední hodnota delta-BOB je větší (tj. což naznačuje větší zlepšení) pro skupinu iCare. K testování nulové hypotézy bude použito jednostranné rozhodovací pravidlo p < 0,025. Sekundární nulové hypotézy budou testovat na základě každé intervence, zda je střední delta-BOB studované populace rovna nule, s alternativou, že příslušná studie-populace delta-BOB je větší (indikující zlepšenou funkční vergenci). Kromě toho budou pomocí LMM systematicky zkoumány vztahy mezi delta-BOB a věkem, pohlavím a předintervenčním BOB. NPC data budou analyzována stejným způsobem.

Statistická analýza síly pro studii CI je založena na výběru N tak, že existuje alespoň 80% pravděpodobnost zamítnutí primární nulové hypotézy, když je alternativní hypotéza pravdivá. Při N=50 (25 pacientů na skupinu) je základní minimální detekovatelný rozdíl ve střední pozitivní fúzní vergenci v konvergenci 7,3 prizmatických dioptrií (konzervativně za předpokladu standardní odchylky 9 prizmatických dioptrií). V předchozí randomizované kontrolované studii bylo zjištěno, že ordinační terapie zraku CI vedla k průměrnému rozdílu ve zlepšení po 12 týdnech o více než 10 prizmatických dioptrií. Studie CI fáze IIB je tedy dostatečně výkonná. Za účelem zohlednění potenciálních předčasných odchodů bude do studie CI schváleno celkem až 64 pacientů.