[Prova di un dispositivo non approvato o autorizzato dalla FDA degli Stati Uniti] (ICARE)

Sia gli studi sull'ambliopia che quelli sull'IC seguiranno lo stesso approccio di base. Ciascuno studio durerà 12 settimane e i partecipanti torneranno per le visite di follow-up alle settimane 4, 8 e 12. I pazienti riceveranno esami visivi completi per stabilire i dati di base al momento dell'arruolamento e di nuovo alla settimana 12 per registrare i dati post-trattamento. Durante le visite intermedie (settimane 4 e 8), la funzione visiva dei pazienti verrà valutata da un optometrista dello studio e qualsiasi modifica alla configurazione di iCare verrà affrontata secondo necessità. Poiché iCare è una terapia domiciliare, i partecipanti devono avere accesso a un personal computer e a Internet. Per i pazienti senza accesso, il team di ricerca fornirà computer in prestito e/o hotspot mobili wireless Verizon prepagati per la connettività Internet.

Gli studi clinici proposti utilizzeranno il modello fornitore-come-investigatore che coinvolge un minimo di 10 siti di studio e circa 100 partecipanti (vedere l'analisi della potenza statistica di seguito). Con questo approccio, il gruppo di ricerca recluterà cliniche e studi di optometria e terapia della vista da tutto il paese per supportare l’esecuzione dello studio sotto la formazione, la guida e la supervisione del team iCare. L'UND fungerà da centro di coordinamento, reclutando, formando e supervisionando i siti di studio e fornendo la governance dell'Institutional Review Board (IRB).

Lo sforzo proposto è un'applicazione di rinnovamento continuo, con la commercializzazione del prodotto iCare come obiettivo finale. Mettendo il sistema iCare direttamente nelle mani di optometristi e terapisti della vista, il team di ricerca può sollecitare feedback su caratteristiche, modelli di commercializzazione ed esperienze dei pazienti. Ciò contribuirà a garantire una rapida transizione del sistema di test verso l'adozione commerciale al termine dell'attività di ricerca.

Un totale di 10 centri da tutto il paese hanno già fornito lettere di sostegno indicando un forte interesse a partecipare (vedere lettere di sostegno qui). Ciò dimostra l'ampiezza del raggio d'azione condotto all'interno della comunità dei fornitori, nonché l'alto livello di entusiasmo che esiste per la soluzione iCare. I fornitori vogliono avere accesso a questa tecnologia. Sebbene tutti i ricercatori-fornitori siano professionisti altamente accreditati, qualificati ed esperti in terapia della vista, non tutti saranno ricercatori esperti. Per garantire la protezione dei soggetti umani, l'integrità dei dati e l'affidabilità dei risultati, il team di UND-Barron Associates: fornirà liste di controllo passo passo rigorosamente complete per tutte le procedure; condurre corsi di formazione basati su webinar su protocolli dettagliati; e promulgare istruzioni specifiche sulla protezione dei dati, sulla sicurezza dei pazienti e sull'etica della ricerca. Tutti i fornitori di ricercatori completeranno la formazione della Collaborative Institutional Training Initiative (CITI) e saranno registrati presso l'UND IRB. Durante le sessioni di formazione video online interattive, i membri del team iCare forniranno istruzioni dettagliate sui protocolli di studio agli sperimentatori-fornitori, inclusa la gestione del consenso, i criteri di inclusione/esclusione e le valutazioni. Barron Associates, Inc. fornirà istruzioni dettagliate sull'installazione e l'utilizzo del sistema iCare, dell'app Web Provider Dashboard e dell'app Web di supporto parentale. Questi saranno anche documentati in manuali stampati e video "come fare" online. Ogni webinar di formazione dovrebbe durare 4 ore, con formazione individuale "just-in-time" disponibile in qualsiasi momento. Le teleconferenze di follow-up con gli sperimentatori-fornitori durante l'esecuzione dello studio rafforzeranno la protezione dei pazienti e l'aderenza al protocollo, oltre a sollecitare raccomandazioni sui miglioramenti delle funzionalità e sull'integrazione di iCare nei flussi di lavoro dei fornitori.

I rami dello studio sull'ambliopia e sull'insufficienza di convergenza verranno eseguiti contemporaneamente nei centri di studio partecipanti. I dettagli dello studio specifici per ciascuno sono descritti di seguito.

Studio sull'ambliopia

I bambini (di età compresa tra 4 e 18 anni) affetti da ambliopia e che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione dallo studio verranno reclutati secondo le procedure approvate dall'IRB. Verrà richiesto il consenso informato dei genitori o del tutore legale con il consenso del bambino. Gli iscritti verranno randomizzati in uno dei due gruppi. A un gruppo di cura standard verranno prescritti cerotti per due o sei ore al giorno, sette giorni alla settimana. Ai partecipanti al gruppo standard di cura con la migliore correzione visiva peggiore di 20/200 nell'occhio ambliope verranno prescritte sei ore di cerotto al giorno, mentre ai partecipanti la cui acuità visiva meglio corretta è 20/200 o migliore verranno prescritte due ore di cerotto al giorno . I partecipanti assegnati a un gruppo sperimentale giocheranno ai giochi di terapia visiva iCare per circa 20 minuti al giorno, cinque giorni alla settimana. Le assegnazioni verranno effettuate tramite uno schema di randomizzazione a blocchi basato su una permutazione casuale. Per quanto riguarda l'età, si prevede che i pazienti con ambliopia di età compresa tra 4 e 6 anni possano sperimentare un miglioramento maggiore di una linea (0,1 logMAR) rispetto a quelli di età superiore a 6 anni. Per questo motivo, gli incarichi all'interno della coorte di pazienti affetti da ambliopia saranno bilanciati in base all'età.

L'ipotesi sperimentale primaria è che il miglioramento dell'acuità visiva meglio corretta per i partecipanti al gruppo sperimentale iCare non sarà inferiore al livello di miglioramento osservato nel gruppo con standard di cura (patch). Un grafico logMAR (logaritmo dell'angolo minimo di risoluzione) ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) verrà utilizzato come valutazione primaria dell'acuità visiva (VA). Per ridurre la variabilità test-retest, il punteggio sarà basato su un valore logMAR interpolato (punteggio a lettera singola) basato su tutte le misurazioni tramite la formula VA = 1,1 - TCLV, dove TC è il numero totale di lettere lette correttamente e LV è il valore logMAR di ogni lettera sul grafico (0,02 per ETDRS). Nei bambini di età compresa tra 4 e 6 anni verrà utilizzata anche una tabella Lea Symbols, con il miglior punteggio VA dei due test utilizzati per le analisi primarie.

Il cambiamento pre-post-intervento nella visione meglio corretta (delta-logMAR) a 12 settimane fungerà da endpoint primario di efficacia. In termini di verifica delle ipotesi, l'ipotesi nulla primaria corrisponderà a un test di non inferiorità in cui l'ipotesi nulla sarà che la media della distribuzione delta-logMAR per la popolazione dello studio sperimentale iCare sia maggiore di quella della popolazione dello studio sperimentale con patch (indicando un risultato medio inferiore), mentre l'ipotesi alternativa sarà che la media delta-logMAR per la popolazione dello studio sperimentale iCare sia uguale o più negativa della media della popolazione dello studio sperimentale con patch delta-logMAR (indicando che la terapia iCare non è inferiore a terapia di patching rispetto al miglioramento dell’acuità visiva). L'ipotesi nulla verrà rifiutata se il limite di confidenza superiore del 95% per la differenza tra gruppi (ad es. iCare - patching) nella media delta-logMAR non supera la soglia non inferiore di una linea su un grafico ETDRS (circa 0,1 logMAR). L'analisi verrà eseguita tramite un modello misto lineare (LMM) in cui il cambiamento pre-post-intervento (delta-logMAR) sarà la variabile dipendente LMM, mentre l'intervento (iCare vs. patching) fungerà da variabile primaria La variabile indipendente LMM e l'età del paziente, il sesso, il logMAR pre-intervento nell'occhio ambliope e il logMAR nell'altro occhio serviranno tutti come variabili indipendenti LMM secondarie. Queste variabili secondarie verranno utilizzate per correggere eventuali disparità tra gli interventi in termini di età, sesso, logMAR pre-intervento nell'occhio ambliope e logMAR nell'occhio opposto. L’inclusione di queste variabili indipendenti secondarie nell’LMM consentirà anche la valutazione degli impatti di queste caratteristiche sui risultati. Inoltre, una variabile di stratificazione "sito di studio" verrà incorporata nell'LMM come effetto casuale per tenere conto della correlazione di misurazione all'interno del sito di studio e della variabilità tra i siti di studio.

Le analisi secondarie testeranno, in base all'intervento, le ipotesi nulle secondo cui la media delta-logMAR per ciascun gruppo di trattamento (iCare e patching) è maggiore o uguale a zero, con l'ipotesi alternativa che la media delta-logMAR del la rispettiva popolazione di studio è inferiore a zero (indicando un miglioramento dell'acuità associata al rispettivo trattamento tra pre/post-test). Inoltre, nell'analisi fattoriale secondaria verranno esaminate le relazioni sistematiche tra delta-logMAR ed età, sesso e logMAR per intervento.

L'analisi della potenza statistica per lo studio sull'ambliopia si basa sulla selezione di N tale che vi sia almeno l'80% di probabilità di rifiutare l'ipotesi primaria nulla (quando l'ipotesi alternativa è vera) che la media delta-logMAR della popolazione dello studio sperimentale iCare meno il il delta-logMAR medio della popolazione dello studio sperimentale con patch supera la soglia non inferiore. Supponendo una deviazione standard nel miglioramento dell'acuità tra i soggetti di circa 2 linee sul grafico ETDRS (0,2 logMAR - coerente con la variabilità osservata negli studi precedenti), almeno 50 pazienti devono completare lo studio sull'ambliopia (25 ciascuno nei gruppi iCare e patching) per raggiungere un adeguato potere statistico. Pertanto, se la media reale della distribuzione delta-logMAR per il gruppo iCare è inferiore o uguale a (migliore di) la media reale della distribuzione delta-logMAR per il gruppo patch, c'è una probabilità dell'80% che l'ipotesi nulla dell’inferiorità della terapia per l’ambliopia iCare rispetto alla terapia per l’ambliopia mediante patch verrà correttamente rifiutata. Per tenere conto dei potenziali abbandoni, fino a 64 pazienti totali saranno ammessi allo studio sull'ambliopia.

Studio dell'insufficienza di convergenza

Il team eseguirà uno studio clinico confrontando l'uso di iCare da parte di un gruppo sperimentale con un gruppo di controllo standard di cura (flessioni con la matita) per l'insufficienza di convergenza da parte di pazienti di età compresa tra 8 e 18 anni (inclusi). Le flessioni con la matita vengono scelte come condizione di controllo poiché è la terapia domiciliare che viene spesso prescritta sia dagli oftalmologi che dagli optometristi. Si noti che l’insufficienza di convergenza viene raramente diagnosticata e trattata prima degli otto anni, quindi l’intervallo di età è diverso rispetto a quello della coorte dell’ambliopia. Verrà richiesto il consenso informato dei genitori o del tutore legale con il consenso del bambino. Gli iscritti verranno assegnati tramite uno schema di permutazione casuale a uno dei due gruppi: (1) il gruppo sperimentale iCare, in cui ai partecipanti verrà prescritto un gameplay di terapia della vista per circa 20 minuti al giorno, cinque giorni alla settimana; e (2) un gruppo di controllo con dosaggio abbinato, a cui verranno prescritte flessioni con la matita per 20 minuti al giorno, cinque giorni alla settimana.

L'ipotesi sperimentale principale è che il miglioramento del breakpoint positivo della vergenza fusionale base-out (BOB) sia maggiore per i partecipanti al gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo. Le ampiezze di convergenza verranno misurate con una barra prismatica base out con il paziente concentrato su un target a 40 cm. Il BOB verrà registrato come magnitudine del prisma alla quale la fusione non potrà più essere mantenuta. I ricercatori dello studio raccoglieranno anche dati sul punto di convergenza vicino (NPC) utilizzando una regola accomodativa Astron International. Inoltre, i partecipanti verranno valutati tramite un CI Symptom Survey, una scala Likert composta da 15 elementi e 5 livelli. Alle risposte individuali verrà assegnato un valore compreso tra 0 e 4 e sommato per produrre un punteggio che può essere confrontato con i dati normativi.

La variazione pre-post-intervento del BOB (delta-BOB) a 12 settimane fungerà da endpoint primario di efficacia per lo studio CI di Fase IIB. L'analisi utilizzerà un LMM con variazione pre-post-intervento del BOB come variabile dipendente e gruppo di intervento (iCare o controllo) come variabile indipendente primaria. Inoltre, il modello includerà età, sesso, BOB pre-intervento e assegnazione del sito di studio come variabili secondarie indipendenti, consentendo all'LMM di tenere conto della variabilità dovuta a questi fattori e consentendo l'analisi fattoriale del loro impatto sui risultati.

L'ipotesi nulla primaria sarà che la media della distribuzione delta-BOB sia la stessa per i gruppi iCare e di controllo, con l'ipotesi alternativa che la media delta-BOB sia maggiore (cioè indicando un maggiore miglioramento) per il gruppo iCare. Per verificare l'ipotesi nulla verrà utilizzata una regola decisionale unilaterale p < 0,025. Le ipotesi nulle secondarie testeranno, su base per intervento, se il delta-BOB medio della popolazione in studio è uguale a zero, con l'alternativa che il rispettivo delta-BOB della popolazione in studio è maggiore (indicando una migliore vergenza funzionale). Inoltre, le relazioni tra delta-BOB ed età, sesso e BOB pre-intervento saranno sistematicamente esaminate utilizzando l'LMM. I dati degli NPC verranno analizzati in modo identico.

L'analisi della potenza statistica per lo studio CI si basa sulla selezione di N tale che vi sia almeno l'80% di probabilità di rifiutare l'ipotesi nulla primaria quando l'ipotesi alternativa è vera. Con N = 50 (25 pazienti per gruppo) la differenza minima rilevabile sottostante nella vergenza fusionale positiva media in convergenza è di 7,3 diottrie prismatiche (assumendo prudenzialmente una deviazione standard di 9 diottrie prismatiche). In un precedente studio randomizzato e controllato, è stato riscontrato che la terapia visiva CI ambulatoriale produceva una differenza media di miglioramento dopo 12 settimane superiore a 10 diottrie prismatiche. Lo studio CI di Fase IIB è quindi sufficientemente potente. Per tenere conto dei potenziali abbandoni, fino a 64 pazienti totali saranno ammessi allo studio CI.