[未经美国FDA批准或批准的设备试用] (ICARE)

弱视和 CI 研究将遵循相同的基本方法。 每项研究将持续 12 周，参与者将在第 4、8 和 12 周返回进行随访。患者将接受全面的视力检查，以在入组时建立基线数据，并在第 12 周再次接受治疗后数据。 在中期就诊期间（第 4 周和第 8 周），研究验光师将评估患者的视觉功能，并且将根据需要解决 iCare 配置的任何变化。 由于 iCare 是一种家庭治疗，参与者必须能够访问个人计算机和互联网。 对于无法访问的患者，研究团队将提供借用计算机和/或预付费 Verizon 无线移动热点来连接互联网。

拟议的临床研究将使用提供者即研究者模型，该模型涉及至少 10 个研究中心和大约 100 名参与者（参见下面的统计功效分析）。 通过这种方法，研究团队将从全国各地招募验光和视力治疗诊所和实践机构，以在 iCare 团队的培训、指导和监督下支持研究的执行。 UND 将作为协调中心，负责招募、培训和监督研究中心，并提供机构审查委员会 (IRB) 的治理。

拟议的工作是持续更新应用程序，以 iCare 产品的商业化作为其最终目标。 通过将 iCare 系统直接交给执业验光师和视力治疗师，研究团队可以征求有关功能、商业化模式和患者体验的反馈。 这将有助于确保研究工作结束后测试系统快速过渡到商业采用。

来自全国各地的总共 10 个中心已经提供了支持信，表明了参与的强烈兴趣（请参阅此处的支持信）。 这表明了提供商社区内开展的广泛宣传以及对 iCare 解决方案的高度热情。 提供商希望获得这项技术。 尽管所有研究者-提供者都将是高资质、合格且经验丰富的视觉治疗从业者，但并非所有人都是经验丰富的研究人员。 为了确保对人类受试者的保护、数据的完整性和结果的可靠性，UND-Barron Associates 团队将： 为所有程序提供严格完整的分步检查表；进行有关详细协议的网络研讨会培训；并颁布有关数据保护、患者安全和研究道德的具体指示。 所有研究者-提供者都将完成协作机构培训计划 (CITI) 培训，并在 UND IRB 注册。 在交互式在线视频培训课程中，iCare 团队成员将向研究者/提供者提供有关研究方案的详细说明，包括同意管理、纳入/排除标准和评估。 Barron Associates, Inc. 将提供有关 iCare 系统、提供商仪表板 Web 应用程序和家长支​​持 Web 应用程序的安装和使用的详细说明。 这些也将记录在印刷手册和在线“操作方法”视频中。 每次培训网络研讨会预计持续 4 小时，随时提供一对一的“即时”培训。 在研究执行期间与研究者-提供者进行的后续电话会议将加强患者保护和方案遵守，并就功能增强和将 iCare 集成到提供者工作流程中征求建议。

该研究的弱视和会聚不足分支将在参与的研究地点同时进行。 下面描述了每一项具体的研究细节。

弱视研究

将根据 IRB 批准的程序招募符合研究纳入/排除标准的弱视儿童（4-18 岁）。 经儿童同意后，将征求父母或法定监护人的知情同意。 参与者将被随机分配到两组中的一组。 标准护理组将被规定每天贴敷两到六个小时，每周 7 天。 标准护理组的弱视眼最佳矫正视力低于 20/200 的参与者将每天进行 6 小时的遮盖，而最佳矫正视力为 20/200 或更好的参与者将每天进行 2 小时的遮盖。 分配到实验组的参与者将每周玩 5 天，每天大约 20 分钟的 iCare 视力治疗游戏。 将通过基于随机排列的块随机化方案进行分配。 就年龄而言，预计 4 至 6 岁之间的弱视患者可能会比 6 岁以上的弱视患者出现一线 (0.1 logMAR) 的改善。 因此，弱视患者队列中的分配将是年龄平衡的。

主要的研究假设是，iCare 实验组参与者的最佳矫正视力的改善不会逊色于标准护理（修补）组中观察到的改善水平。 ETDRS（糖尿病视网膜病变早期治疗研究）logMAR（最小分辨率对数）图表将用作视力 (VA) 的主要评估。 为了减少重测变异性，评分将基于插值 logMAR 值（单字母得分），该值基于公式 VA = 1.1 - TCLV 的所有测量值，其中 TC 是正确读取字母的总数，LV 是图表上每个字母的 logMAR 值（ETDRS 为 0.02）。 对于 4-6 岁的儿童，还将使用 Lea Symbols 表，并使用两项测试中的最佳 VA 分数进行初步分析。

12 周时干预前与干预后最佳矫正视力 (delta-logMAR) 的变化将作为主要疗效终点。 在假设检验方面，主要原假设将对应于非劣效性检验，其中原假设是 iCare 实验研究群体的 delta-logMAR 分布均值大于修补实验研究群体的均值（表明平均结果较差），而替代假设是 iCare 实验研究群体的平均 delta-logMAR 等于或大于平均 delta-logMAR 修补实验研究群体（表明iCare 疗法在提高视力方面并不逊色于修补疗法）。 如果组间差异的置信上限为 95%（即，零假设将被拒绝） iCare - 修补）的平均 delta-logMAR 不超过 ETDRS 图表上一条线的非劣阈值（大约 0.1 logMAR）。 将通过线性混合模型 (LMM) 进行分析，其中干预前后的变化 (delta-logMAR) 将是 LMM 因变量，而干预（iCare 与补丁）将作为主要变量LMM 自变量和患者年龄、性别、弱视眼的干预前 logMAR 和对侧眼的 logMAR 将全部作为次要 LMM 自变量。 这些次要变量将用于调整年龄、性别、弱视眼的干预前 logMAR 和对侧眼的 logMAR 方面的任何干预间差异。 将这些次要自变量纳入 LMM 还将允许评估这些特征对结果的影响。 此外，分层变量“研究地点”将作为随机效应纳入 LMM，以解释研究地点测量内的​​相关性以及研究地点之间的变异性。

二次分析将在每次干预的基础上测试原假设，即每个治疗组平均值（iCare 和补丁）的平均 delta-logMAR 大于或等于 0，另一种假设是相应的研究人群小于零（表明与测试前/测试后的相应治疗相关的敏锐度有所提高）。 此外，将在二次因子分析中检查 delta-logMAR 与年龄、性别和每次干预 logMAR 之间的系统关系。

弱视研究的统计功效分析基于选择 N，以便至少有 80% 的概率拒绝主要零假设（当备择假设为真时），即 iCare 实验研究群体的平均 delta-logMAR 减去修补实验研究群体的平均 delta-logMAR 超过非劣阈值。 假设 ETDRS 图表上受试者之间的视力改善标准差约为 2 条线（0.2 logMAR - 与之前研究中观察到的变异性一致），则至少 50 名患者必须完成弱视研究（iCare 组和修补组各 25 名）才能达到足够的统计功效。 因此，如果 iCare 组的 delta-logMAR 分布的真实均值小于或等于（优于）修补组的 delta-logMAR 分布的真实均值，则原假设有 80% 的可能性成立iCare 弱视治疗劣于修补性弱视治疗将被正确拒绝。 考虑到潜在的退出，最多有 64 名患者将同意参加弱视研究。

收敛不足研究

该团队将进行一项临床研究，比较实验组和标准护理（铅笔俯卧撑）对照组使用 iCare 治疗 8 至 18 岁（含）患者收敛不足的情况。 选择铅笔俯卧撑作为对照条件，因为它是眼科医生和验光师最常使用的家庭疗法。 请注意，会聚不足很少在八岁之前得到诊断和治疗，因此年龄范围与弱视队列不同。 经儿童同意后，将征求父母或法定监护人的知情同意。 参与者将通过随机排列方案被分配到以下两组之一：(1) iCare 实验组，参与者将接受每周 5 天、每天约 20 分钟的视觉治疗游戏； (2) 剂量匹配对照组，每天进行铅笔俯卧撑 20 分钟，每周 5 天。

主要的研究假设是，实验组参与者的正融合聚散基本出断点（BOB）的改善比对照组更大。 会聚幅度将使用底边棱镜杆测量，患者聚焦在 40 厘米处的目标上。 BOB将被记录为不再能够维持融合的棱镜星等。 研究人员还将使用 Astron 国际调节规则收集近点收敛 (NPC) 数据。 此外，参与者将通过 CI 症状调查进行评估，这是一个包含 15 个项目、5 个级别的李克特量表。 个人回答将被分配一个 0-4 的值，并进行求和以产生可与规范数据进行比较的分数。

12 周时干预前与干预后 BOB 的变化 (delta-BOB) 将作为 IIB 期 CI 研究的主要疗效终点。 分析将采用 LMM，以干预前后 BOB 的变化作为因变量，以干预组（iCare 或对照组）作为主要自变量。 此外，该模型将包括年龄、性别、干预前 BOB 和研究地点分配作为次要自变量，允许 LMM 考虑这些因素引起的变异性，并对其对结果的影响进行因子分析。

主要零假设是 iCare 组和对照组的 delta-BOB 分布平均值相同，备择假设 delta-BOB 平均值更大（即 表明 iCare 组有更大的进步）。 将利用单边 p < 0.025 决策规则来检验原假设。 次要零假设将在每次干预的基础上测试研究人群的平均 delta-BOB 是否等于零，或者相应的研究人群 delta-BOB 更大（表明功能趋同得到改善）。 此外，将使用 LMM 系统地检查 delta-BOB 与年龄、性别和干预前 BOB 之间的关系。 NPC 数据将以相同的方式进行分析。

CI 研究的统计功效分析基于选择 N，以便当备择假设为真时，至少有 80% 的概率拒绝主要原假设。 当 N=50（每组 25 名患者）时，会聚时的平均正融合聚散度的潜在最小可检测差异为 7.3 棱镜屈光度（保守地假设标准偏差为 9 棱镜屈光度）。 在之前的一项随机对照试验中，发现基于办公室的 CI 视力治疗在 12 周超过 10 棱镜屈光度后产生平均差异的改善。 因此，IIB 期 CI 研究具有足够的动力。 考虑到潜在的退出因素，最多将有 64 名患者同意参加 CI 研究。