[Tester av enhet som inte är godkänd eller godkänd av U.S. FDA] (ICARE)

Både amblyopi- och CI-studierna kommer att följa samma grundläggande tillvägagångssätt. Varje studie kommer att pågå i 12 veckor och deltagarna kommer att återkomma för uppföljningsbesök vid vecka 4, 8 och 12. Patienterna kommer att få fullständiga visuella undersökningar för att fastställa baslinjedata vid inskrivningen, och igen vid vecka 12 för att registrera data efter behandling. Under de interimistiska besöken (vecka 4 och 8) kommer patienternas synfunktion att bedömas av en studieoptiker, och eventuella ändringar av iCare-konfigurationen kommer att åtgärdas vid behov. Eftersom iCare är en hembaserad terapi måste deltagarna ha tillgång till en persondator och internet. För patienter utan åtkomst kommer forskargruppen att tillhandahålla lånedatorer och/eller förbetalda Verizon trådlösa mobila hotspots för internetanslutning.

De föreslagna kliniska studierna kommer att använda leverantör-som-utredare-modellen som involverar minst 10 studieplatser och cirka 100 deltagare (se statistisk effektanalys nedan). Med detta tillvägagångssätt kommer forskargruppen att rekrytera optometri- och synterapikliniker och praktiker från hela landet för att stödja studiegenomförande under utbildning, vägledning och övervakning av iCare-teamet. UND kommer att fungera som koordinerande centrum, registrera, utbilda och övervaka studieplatserna och tillhandahålla styrning av Institutional Review Board (IRB).

Den föreslagna insatsen är en Continuing Renewal-applikation, med kommersialisering av iCare-produkten som sitt yttersta mål. Genom att lägga iCare-systemet direkt i händerna på praktiserande optiker och synterapeuter kan forskargruppen be om feedback på funktioner, kommersialiseringsmodeller och patientupplevelser. Detta kommer att bidra till att säkerställa en snabb övergång av testsystemet till kommersiellt antagande i slutet av forskningsansträngningen.

Totalt 10 centra från hela landet har redan lämnat stödbrev som indikerar stort intresse för att delta (se stödbrev häri). Detta visar på bredden av räckvidd som har genomförts inom leverantörsgemenskapen såväl som den höga nivå av entusiasm som finns för iCare-lösningen. Leverantörer vill ha tillgång till denna teknik. Även om alla utredare-leverantörer kommer att vara mycket meriterade, kvalificerade och erfarna synterapiutövare, kommer inte alla att vara erfarna forskare. För att säkerställa skydd av mänskliga försökspersoner, dataintegritet och resultats tillförlitlighet kommer UND-Barron Associates-teamet: tillhandahålla strikt kompletta steg-för-steg-checklistor för alla procedurer; genomföra webinarbaserad utbildning om detaljerade protokoll; och utfärda specifika instruktioner om dataskydd, patientsäkerhet och forskningsetik. Alla utredare-leverantörer kommer att genomföra Collaborative Institutional Training Initiative (CITI)-utbildning och registreras hos UND IRB. Under interaktiva onlinevideoträningssessioner kommer iCare-teammedlemmarna att ge detaljerade instruktioner angående studieprotokoll till utredare, inklusive samtyckesadministration, inkluderings-/exkluderingskriterier och bedömningar. Barron Associates, Inc. kommer att tillhandahålla grundliga instruktioner om installation och användning av iCare-systemet, webbappen Provider Dashboard och webbappen för föräldrastöd. Dessa kommer också att dokumenteras i tryckta manualer och online "how-to"-videor. Varje utbildningswebbseminarium förväntas pågå i 4 timmar, med en-mot-en-träning tillgänglig när som helst. Uppföljande telefonkonferenser med utredare och leverantörer under studiens genomförande kommer att stärka patientskyddet och protokollefterlevnaden, samt begära rekommendationer om funktionsförbättringar och integrering av iCare i leverantörernas arbetsflöden.

Amblyopi- och konvergensinsufficiensgrenarna av studien kommer att köras samtidigt på de deltagande studieplatserna. Studiedetaljer specifika för var och en beskrivs nedan.

Amblyopi studie

Barn (4-18 år) med amblyopi och som uppfyller studiens inklusions-/exklusionskriterier kommer att rekryteras enligt IRB-godkända procedurer. Informerat samtycke kommer att begäras från föräldrarna eller vårdnadshavare med samtycke från barnet. Deltagarna kommer att randomiseras till en av två grupper. En standardvårdsgrupp kommer att ordineras plåster under två eller sex timmar per dag, sju dagar i veckan. Standard of care gruppdeltagare med bäst korrigerad syn sämre än 20/200 i sitt amblyopiska öga kommer att ordineras sex timmars plåster dagligen, medan deltagare vars bäst korrigerade synskärpa är 20/200 eller bättre kommer att ordineras två timmars plåster dagligen . Deltagare som tilldelats en experimentell grupp kommer att spela iCare synterapispel i cirka 20 minuter per dag, fem dagar i veckan. Tilldelningar kommer att göras via ett blockrandomiseringsschema baserat på en slumpmässig permutation. När det gäller ålder förväntas det att amblyopipatienter mellan 4 och 6 år kan uppleva en en linje (0,1 logMAR) större förbättring än de över 6 år. Av denna anledning kommer uppdrag inom amblyopipatientkohorten att vara åldersbalanserade.

Den primära undersökningshypotesen är att förbättringen av bäst korrigerad synskärpa för deltagare i iCare-experimentgruppen inte kommer att vara sämre än den förbättringsnivå som observerats i gruppen med standardvård (lappar). Ett ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) logMAR (logaritm av minsta upplösningsvinkel) kommer att användas som den primära bedömningen av synskärpan (VA). För att minska test-retest-variabilitet kommer poängsättningen att baseras på ett interpolerat logMAR-värde (enbokstavs-poäng) baserat på alla mätningar via formeln, VA = 1,1 - TCLV, där TC är det totala antalet korrekt lästa bokstäver och LV är logMAR-värdet för varje bokstav på sjökortet (0,02 för ETDRS). Hos barn 4-6 år kommer även ett Lea Symbols-diagram att användas, med bästa VA-poäng från de två tester som används för primära analyser.

Förändringen av bäst korrigerad syn (delta-logMAR) före till post-intervention efter 12 veckor kommer att fungera som det primära effektmåttet. När det gäller hypotestestning kommer den primära nollhypotesen att motsvara ett non-inferioritetstest där nollhypotesen kommer att vara att medelvärdet av delta-logMAR-fördelningen för iCare experimentella studiepopulationen är större än den för patching experimentella studiepopulationen (indikerar sämre genomsnittligt utfall), medan den alternativa hypotesen kommer att vara att den genomsnittliga delta-logMAR för iCare experimentella studiepopulationen är lika med eller mer negativ än den genomsnittliga delta-logMAR patching experimentella studiepopulationen (vilket indikerar att iCare-terapi inte är sämre än patch-terapi med avseende på förbättring av synskärpan). Nollhypotesen kommer att förkastas om den övre 95 % konfidensgränsen för skillnaden mellan grupper (dvs. iCare - patching) i genomsnittlig delta-logMAR överskrider inte tröskelvärdet för en linje på ett ETDRS-diagram (ungefär 0,1 logMAR). Analysen kommer att utföras med hjälp av en linjär blandad modell (LMM) där förändringen före till post-intervention (delta-logMAR) kommer att vara den LMM-beroende variabeln, medan interventionen (iCare vs. patching) kommer att fungera som den primära LMM-oberoende variabel och patientålder, kön, logMAR före intervention i det amblyopiska ögat och logMAR i det andra ögat kommer alla att fungera som sekundära LMM-oberoende variabler. Dessa sekundära variabler kommer att användas för att justera för eventuella skillnader mellan interventioner i ålder, kön, logMAR före intervention i det amblyopiska ögat och logMAR i det andra ögat. Inkluderandet av dessa sekundära oberoende variabler i LMM kommer också att möjliggöra en bedömning av effekterna på dessa egenskaper på resultaten. Dessutom kommer en stratifieringsvariabel "studieplats" att införlivas i LMM som en slumpmässig effekt att ta hänsyn till inom studieplatsmätningskorrelation såväl som mellan studieplatsvariabilitet.

Sekundära analyser kommer att testa, per interventionsbasis, nollhypoteserna att medelvärdet för delta-logMAR för varje behandlingsgrupp (iCare och patching) är större än eller lika med noll, med den alternativa hypotesen att medelvärdet för delta-logMAR för respektive studiepopulation är mindre än noll (vilket indikerar förbättrad skärpa associerad med respektive behandling mellan för- och eftertestning). Dessutom kommer systematiska samband mellan delta-logMAR och ålder, kön och per-intervention logMAR att undersökas i sekundär faktoriell analys.

Statistisk effektanalys för amblyopistudien baseras på att välja N så att det finns minst 80 % sannolikhet att förkasta den primära nollhypotesen (när den alternativa hypotesen är sann) att medeldelta-logMAR för iCare experimentella studiepopulationen minus genomsnittliga delta-logMAR för patching experimentella studiepopulationen överskrider den icke-sämre tröskeln. Om man antar en standardavvikelse i skärpa förbättring mellan försökspersoner på cirka 2 linjer på ETDRS-diagrammet (0,2 logMAR - överensstämmer med observerad variabilitet i tidigare studier), måste minst 50 patienter slutföra amblyopistudien (25 vardera i iCare- och patching-grupperna) för att uppnå tillräcklig statistisk styrka. Således, om det sanna medelvärdet av delta-logMAR-fördelningen för iCare-gruppen är mindre än eller lika med (bättre än) det sanna medelvärdet av delta-logMAR-fördelningen för patchgruppen, finns det en 80 % chans att nollhypotesen av iCare amblyopi terapi underlägsenhet till patching amblyopi terapi kommer att korrekt avvisas. För att ta hänsyn till potentiella avhopp kommer upp till 64 totalt patienter att godkännas i amblyopistudien.

Studie av konvergensinsufficiens

Teamet kommer att utföra en klinisk studie som jämför användningen av iCare av en experimentgrupp med en kontrollgrupp för standardvård (penna pushups) för konvergensinsufficiens av patienter i åldrarna 8 till 18 (inklusive). Pencil pushups väljs som kontrollvillkor då det är den hembaserade terapin som oftast ordineras av både ögonläkare och optiker. Observera att konvergensinsufficiens sällan diagnostiseras och behandlas före åtta års ålder, så åldersintervallet är annorlunda än för amblyopi-kohorten. Informerat samtycke kommer att begäras från föräldrarna eller vårdnadshavare med samtycke från barnet. Deltagarna kommer att tilldelas via ett slumpmässigt permutationsschema till en av två grupper: (1) iCare-experimentgruppen, där deltagarna kommer att ordineras synterapi-spel i cirka 20 minuter per dag, fem dagar i veckan; och (2) en dosmatchad kontrollgrupp, som kommer att ordineras penna pushups i 20 minuter per dag, fem dagar i veckan.

Den primära undersökningshypotesen är att förbättringen av positiv fusionsvergens base-out brytpunkt (BOB) är större för deltagare i experimentgruppen än för kontrollgruppen. Konvergensamplituder kommer att mätas med en bas ut prismastav med patienten fokuserad på ett mål på 40 cm. BIR kommer att registreras som prismastorlek vid vilken fusion inte längre kan upprätthållas. Studieutredare kommer också att samla in NPC-data (near point of convergence) med hjälp av en Astron International Accommodative Rule. Dessutom kommer deltagarna att bedömas via en CI Symptom Survey, en Likert-skala med 15 punkter, 5 nivåer. Individuella svar kommer att tilldelas ett värde från 0-4 och summeras för att ge en poäng som kan jämföras med normativ data.

Förändringen av BOB (delta-BOB) före till efter intervention efter 12 veckor kommer att fungera som det primära effektmåttet för fas IIB CI-studien. Analysen kommer att använda en LMM med förändring i BOB före till efter intervention som beroende variabel och interventionsgrupp (iCare eller kontroll) som den primära oberoende variabeln. Dessutom kommer modellen att inkludera ålder, kön, BOB före intervention och tilldelning av studieplats som sekundära oberoende variabler, vilket gör att LMM kan ta hänsyn till variabilitet på grund av dessa faktorer och möjliggöra faktoriell analys av deras inverkan på resultaten.

Den primära nollhypotesen kommer att vara att medelvärdet för delta-BOB-fördelningen är detsamma för iCare- och kontrollgrupperna, med den alternativa hypotesen att medelvärdet för delta-BOB är större (dvs. vilket indikerar större förbättring) för iCare-gruppen. En ensidig p < 0,025 beslutsregel kommer att användas för att testa nollhypotesen. Sekundära nollhypoteser kommer att testa, per interventionsbasis, om medeldelta-BOB för studiepopulationen är lika med noll, med alternativet att respektive studiepopulations delta-BOB är större (vilket indikerar förbättrad funktionell vergens). Dessutom kommer sambanden mellan delta-BOB och ålder, kön och BOB före intervention att systematiskt undersökas med hjälp av LMM. NPC-data kommer att analyseras på ett identiskt sätt.

Statistisk effektanalys för CI-studien bygger på att välja N så att det finns minst 80 % sannolikhet att förkasta den primära nollhypotesen när den alternativa hypotesen är sann. Med N=50 (25 patienter per grupp) är den underliggande minsta detekterbara skillnaden i den genomsnittliga positiva fusionsvergensen i konvergens 7,3 prismadioptrier (konservativt antar en standardavvikelse på 9 prismadioptrier). I en tidigare randomiserad kontrollerad studie visade sig kontorsbaserad CI-synterapi ge en genomsnittlig skillnad i förbättring efter 12 veckor med mer än 10 prismadioptrier. Fas IIB CI-studien är därför tillräckligt kraftfull. För att ta hänsyn till potentiella avhopp kommer upp till 64 totalt patienter att godkännas i CI-studien.