[Proef van apparaat dat niet is goedgekeurd of goedgekeurd door de Amerikaanse FDA] (ICARE)

Zowel de amblyopie- als de CI-studies zullen dezelfde basisbenadering volgen. Elke studie duurt 12 weken en de deelnemers komen terug voor vervolgbezoeken in week 4, 8 en 12. Patiënten krijgen bij inschrijving volledige visuele onderzoeken om basisgegevens vast te stellen, en opnieuw in week 12 om gegevens na de behandeling vast te leggen. Tijdens de tussentijdse bezoeken (week 4 en 8) zal de visuele functie van de patiënt worden beoordeeld door een onderzoeksoptometrist, en eventuele wijzigingen in de iCare-configuratie zullen indien nodig worden aangepakt. Omdat iCare een thuistherapie is, moeten deelnemers toegang hebben tot een pc en internet. Voor patiënten zonder toegang zal het onderzoeksteam leencomputers en/of voorafbetaalde draadloze mobiele hotspots van Verizon ter beschikking stellen voor internetconnectiviteit.

Bij de voorgestelde klinische onderzoeken zal gebruik worden gemaakt van het aanbieder-als-onderzoeker-model, waarbij minimaal 10 onderzoekslocaties en ongeveer 100 deelnemers betrokken zijn (zie statistische power-analyse hieronder). Met deze aanpak zal het onderzoeksteam optometrie- en visietherapieklinieken en -praktijken uit het hele land rekruteren om de onderzoeksuitvoering te ondersteunen onder de training, begeleiding en supervisie van het iCare-team. UND zal dienen als het coördinerende centrum, dat de studielocaties zal inschrijven, trainen en toezicht houden en zal zorgen voor het bestuur van de Institutional Review Board (IRB).

De voorgestelde inspanning is een Continuing Renewal-toepassing, met de commercialisering van het iCare-product als uiteindelijk doel. Door het iCare-systeem rechtstreeks in handen te geven van praktiserende optometristen en oogtherapeuten, kan het onderzoeksteam feedback vragen over kenmerken, commercialiseringsmodellen en patiëntervaringen. Dit zal helpen zorgen voor een snelle overgang van het testsysteem naar commerciële adoptie aan het einde van de onderzoeksinspanning.

In totaal hebben 10 centra uit het hele land al steunbrieven verstrekt waaruit blijkt dat er grote belangstelling is voor deelname (zie steunbrieven hierin). Dit toont de reikwijdte aan van de hulpverlening binnen de gemeenschap van zorgverleners en het hoge niveau van enthousiasme dat bestaat voor de iCare-oplossing. Providers willen toegang tot deze technologie. Hoewel alle onderzoekers-aanbieders hooggekwalificeerde, gekwalificeerde en ervaren beoefenaars van oogtherapie zullen zijn, zullen niet alle onderzoekers ervaren onderzoekers zijn. Om de bescherming van menselijke proefpersonen, de integriteit van de gegevens en de betrouwbaarheid van de resultaten te garanderen, zal het team van UND-Barron Associates: rigoureus complete, stapsgewijze checklists voor alle procedures verstrekken; op webinars gebaseerde training geven over gedetailleerde protocollen; en specifieke instructies uitvaardigen over gegevensbescherming, patiëntveiligheid en onderzoeksethiek. Alle onderzoekers-aanbieders zullen de training Collaborative Institutional Training Initiative (CITI) voltooien en geregistreerd zijn bij de UND IRB. Tijdens interactieve online videotrainingssessies zullen iCare-teamleden gedetailleerde instructies geven over onderzoeksprotocollen aan onderzoekers-aanbieders, inclusief toestemmingsbeheer, inclusie-/uitsluitingscriteria en beoordelingen. Barron Associates, Inc. zal grondige instructies geven over de installatie en het gebruik van het iCare-systeem, de Provider Dashboard-webapp en de webapp voor ouderlijke ondersteuning. Deze zullen ook worden gedocumenteerd in gedrukte handleidingen en online "how-to"-video's. Elk trainingswebinar zal naar verwachting 4 uur duren, waarbij op elk moment één-op-één ‘just-in-time’-training beschikbaar is. Follow-up-teleconferenties met de onderzoeker-aanbieders tijdens de uitvoering van het onderzoek zullen de bescherming van de patiënt en de naleving van het protocol versterken, evenals aanbevelingen doen over functieverbeteringen en de integratie van iCare in de workflows van de zorgverlener.

De takken amblyopie en convergentie-insufficiëntie van het onderzoek zullen gelijktijdig op de deelnemende onderzoekslocaties worden uitgevoerd. Studiedetails die specifiek zijn voor elk ervan worden hieronder beschreven.

Amblyopie onderzoek

Kinderen (4-18 jaar) met amblyopie en die voldoen aan de inclusie-/uitsluitingscriteria van het onderzoek zullen worden gerekruteerd volgens door de IRB goedgekeurde procedures. Er zal geïnformeerde toestemming worden gevraagd aan de ouders of wettelijke voogd met instemming van het kind. Deelnemers worden gerandomiseerd in een van de twee groepen. Een standaardzorggroep krijgt pleisters voorgeschreven gedurende twee of zes uur per dag, zeven dagen per week. Deelnemers aan de standaardzorggroep met het best gecorrigeerde zicht slechter dan 20/200 in hun amblyopische oog zullen dagelijks zes uur pleisters voorgeschreven krijgen, terwijl deelnemers wier best gecorrigeerde gezichtsscherpte 20/200 of beter is, twee uur pleisters per dag zullen worden voorgeschreven. . Deelnemers die aan een experimentele groep zijn toegewezen, spelen iCare-visietherapiespellen gedurende ongeveer 20 minuten per dag, vijf dagen per week. Toewijzingen zullen plaatsvinden via een blokrandomiseringsschema op basis van willekeurige permutatie. Wat de leeftijd betreft, wordt verwacht dat amblyopiepatiënten in de leeftijd van 4 tot 6 jaar een één lijn (0,1 logMAR) grotere verbetering kunnen ervaren dan patiënten ouder dan 6 jaar. Om deze reden zullen de toewijzingen binnen het cohort van amblyopiepatiënten leeftijdsevenwichtig zijn.

De primaire onderzoekshypothese is dat de verbetering in de best gecorrigeerde gezichtsscherpte voor deelnemers aan de iCare-experimentele groep niet lager zal zijn dan het niveau van verbetering dat wordt waargenomen in de standaardzorggroep (patching). Een ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) logMAR-grafiek (logaritme van de minimale resolutiehoek) zal worden gebruikt als de primaire beoordeling van de gezichtsscherpte (VA). Om de test-hertest-variabiliteit te verminderen, wordt de score gebaseerd op een geïnterpoleerde logMAR-waarde (score van één letter) op basis van alle metingen via de formule VA = 1,1 - TCLV, waarbij TC het totale aantal correct gelezen letters is en LV het aantal correct gelezen letters. de logMAR-waarde van elke letter op de kaart (0,02 voor ETDRS). Bij kinderen van 4 tot 6 jaar oud zal ook een Lea Symbols-diagram worden gebruikt, met de beste VA-score van de twee tests die voor primaire analyses worden gebruikt.

De verandering in het best gecorrigeerde gezichtsvermogen vóór en na de interventie (delta-logMAR) na 12 weken zal dienen als het primaire eindpunt voor de werkzaamheid. In termen van het testen van hypothesen zal de primaire nulhypothese overeenkomen met een non-inferioriteitstest waarbij de nulhypothese zal zijn dat het gemiddelde van de delta-logMAR-verdeling voor de iCare experimentele onderzoekspopulatie groter is dan dat van de patching experimentele onderzoekspopulatie. (wat een inferieur gemiddeld resultaat aangeeft), terwijl de alternatieve hypothese zal zijn dat de gemiddelde delta-logMAR voor de iCare experimentele onderzoekspopulatie gelijk is aan of negatiever is dan de gemiddelde delta-logMAR patching experimentele onderzoekspopulatie (wat duidt op iCare-therapie is niet inferieur aan patchtherapie wat betreft het verbeteren van de gezichtsscherpte). De nulhypothese zal worden verworpen als de bovenste betrouwbaarheidsgrens van 95% voor het verschil tussen de groepen (d.w.z. iCare - patching) in de gemiddelde delta-logMAR overschrijdt niet de niet-inferieure drempel van één lijn op een ETDRS-kaart (ongeveer 0,1 logMAR). De analyse zal worden uitgevoerd door middel van een lineair gemengd model (LMM), waarbij de verandering vóór en na de interventie (delta-logMAR) de LMM-afhankelijke variabele zal zijn, terwijl de interventie (iCare vs. patching) als de primaire zal dienen. LMM-onafhankelijke variabele en leeftijd van de patiënt, geslacht, pre-interventie logMAR in het amblyopische oog en logMAR in het andere oog zullen allemaal dienen als secundaire LMM-onafhankelijke variabelen. Deze secundaire variabelen zullen worden gebruikt om eventuele verschillen tussen de interventies aan te passen in leeftijd, geslacht, logMAR vóór de interventie in het amblyopische oog en logMAR in het andere oog. Door deze secundaire onafhankelijke variabelen in het LMM op te nemen, kan ook de impact van deze kenmerken op de uitkomsten worden beoordeeld. Bovendien zal een stratificatievariabele "studielocatie" in het LMM worden opgenomen als een willekeurig effect om rekening te houden met de correlatie tussen de metingen van de studielocatie en de variabiliteit tussen de studielocaties.

Secundaire analyses zullen, per interventie, de nulhypotheses testen dat de gemiddelde delta-logMAR voor het gemiddelde van elke behandelingsgroep (iCare en patching) groter is dan of gelijk is aan nul, met de alternatieve hypothese dat de gemiddelde delta-logMAR van de de respectieve onderzoekspopulatie is minder dan nul (wat wijst op een verbeterde gezichtsscherpte geassocieerd met de respectieve behandeling tussen pre-/post-testen). Daarnaast zullen systematische relaties tussen delta-logMAR en leeftijd, geslacht en logMAR per interventie worden onderzocht in secundaire factoriële analyse.

De statistische poweranalyse voor het amblyopieonderzoek is gebaseerd op het selecteren van N zodanig dat er een kans van ten minste 80% is dat de primaire nulhypothese wordt verworpen (wanneer de alternatieve hypothese waar is) dat de gemiddelde delta-logMAR van de iCare-experimentele onderzoekspopulatie minus de de gemiddelde delta-logMAR van de patching-experimentele onderzoekspopulatie overschrijdt de niet-inferieure drempel. Uitgaande van een standaardafwijking in scherpteverbetering tussen proefpersonen van ongeveer 2 lijnen op het ETDRS-diagram (0,2 logMAR - consistent met de waargenomen variabiliteit in eerdere onderzoeken), moeten ten minste 50 patiënten het amblyopieonderzoek voltooien (elk 25 in de iCare- en patching-groepen) om voldoende statistische power te bereiken. Dus als het werkelijke gemiddelde van de delta-logMAR-verdeling voor de iCare-groep kleiner is dan of gelijk is aan (beter dan) het werkelijke gemiddelde van de delta-logMAR-verdeling voor de patchgroep, is er een kans van 80% dat de nulhypothese van iCare-amblyopietherapie zal de minderwaardigheid ten opzichte van patching-amblyopietherapie terecht worden afgewezen. Om rekening te houden met mogelijke uitval, zullen in totaal maximaal 64 patiënten worden toegelaten tot het amblyopieonderzoek.

Onderzoek naar convergentie-insufficiëntie

Het team zal een klinische studie uitvoeren waarin het gebruik van iCare door een experimentele groep wordt vergeleken met een standaardzorgcontrolegroep (potlood-push-ups) voor convergentie-insufficiëntie bij patiënten van 8 tot en met 18 jaar. Pencil push-ups worden gekozen als controleconditie, omdat dit de thuistherapie is die het vaakst wordt voorgeschreven door zowel oogartsen als optometristen. Merk op dat convergentie-insufficiëntie zelden vóór de leeftijd van acht jaar wordt gediagnosticeerd en behandeld, waardoor de leeftijdscategorie anders is dan voor het amblyopiecohort. Er zal geïnformeerde toestemming worden gevraagd aan de ouders of wettelijke voogd met instemming van het kind. Deelnemers worden via een willekeurig permutatieschema toegewezen aan een van de twee groepen: (1) de iCare-experimentgroep, waarin deelnemers gameplay met visietherapie zullen worden voorgeschreven gedurende ongeveer 20 minuten per dag, vijf dagen per week; en (2) een op dosering afgestemde controlegroep, die gedurende 20 minuten per dag, vijf dagen per week potlood-push-ups krijgt voorgeschreven.

De primaire onderzoekshypothese is dat de verbetering van het base-out breekpunt (BOB) voor positieve fusievergentie groter is voor deelnemers in de experimentele groep dan voor de controlegroep. De convergentieamplitudes worden gemeten met een prismabalk met de basis naar buiten, waarbij de patiënt gefocust is op een doel op 40 cm afstand. BOB zal worden geregistreerd als prismamagnitude waarbij fusie niet langer kan worden gehandhaafd. Onderzoekers zullen ook Near Point of Convergence (NPC)-gegevens verzamelen met behulp van een Astron International Accommodative Rule. Daarnaast worden de deelnemers beoordeeld via een CI Symptom Survey, een Likert-schaal met 15 items en 5 niveaus. Individuele antwoorden krijgen een waarde tussen 0 en 4 en worden opgeteld om een ​​score te verkrijgen die kan worden vergeleken met normatieve gegevens.

De verandering in BOB (delta-BOB) vóór en na de interventie na 12 weken zal dienen als het primaire werkzaamheidseindpunt voor de Fase IIB CI-studie. Bij de analyse zal gebruik worden gemaakt van een LMM met een verandering in BOB vóór en na de interventie als de afhankelijke variabele en de interventiegroep (iCare of controle) als de primaire onafhankelijke variabele. Bovendien zal het model leeftijd, geslacht, BOB vóór de interventie en toewijzing van de onderzoekslocatie als secundaire onafhankelijke variabelen opnemen, waardoor het LMM rekening kan houden met de variabiliteit als gevolg van deze factoren en een factoriële analyse van hun impact op de resultaten mogelijk wordt.

De primaire nulhypothese zal zijn dat het gemiddelde van de delta-BOB-verdeling hetzelfde is voor de iCare- en controlegroepen, met de alternatieve hypothese dat de gemiddelde delta-BOB groter is (d.w.z. wat wijst op een grotere verbetering) voor de iCare-groep. Een eenzijdige p < 0,025 beslissingsregel zal worden gebruikt om de nulhypothese te testen. Secundaire nulhypothesen zullen per interventie testen of de gemiddelde delta-BOB van de onderzoekspopulatie gelijk is aan nul, met als alternatief dat de respectieve delta-BOB van de onderzoekspopulatie groter is (wat wijst op een verbeterde functionele convergentie). Daarnaast zullen de relaties tussen delta-BOB en leeftijd, geslacht en pre-interventie BOB systematisch worden onderzocht met behulp van het LMM. NPC-gegevens worden op identieke wijze geanalyseerd.

Statistische poweranalyse voor het CI-onderzoek is gebaseerd op het selecteren van N zodanig dat er een kans van ten minste 80% is dat de primaire nulhypothese wordt verworpen wanneer de alternatieve hypothese waar is. Met N=50 (25 patiënten per groep) is het onderliggende minimaal detecteerbare verschil in de gemiddelde positieve fusievergentie bij convergentie 7,3 prismadioptrieën (conservatief uitgaande van een standaarddeviatie van 9 prismadioptrieën). In een eerdere gerandomiseerde gecontroleerde studie bleek dat CI-visietherapie op kantoor een gemiddeld verschil in verbetering opleverde na 12 weken bij meer dan 10 prismadioptrieën. De Fase IIB CI-studie beschikt daarom over voldoende power. Om rekening te houden met mogelijke uitval zullen in totaal maximaal 64 patiënten worden toegelaten tot het CI-onderzoek.