[Teste do dispositivo que não é aprovado ou liberado pelo FDA dos EUA] (ICARE)

Os estudos de ambliopia e IC seguirão a mesma abordagem básica. Cada estudo durará 12 semanas e os participantes retornarão para visitas de acompanhamento nas semanas 4, 8 e 12. Os pacientes receberão exames visuais completos para estabelecer os dados iniciais no momento da inscrição e novamente na semana 12 para registrar os dados pós-tratamento. Durante as visitas intermediárias (Semanas 4 e 8), a função visual dos pacientes será avaliada por um optometrista do estudo, e quaisquer alterações na configuração do iCare serão abordadas conforme necessário. Como o iCare é uma terapia domiciliar, os participantes devem ter acesso a um computador pessoal e à Internet. Para pacientes sem acesso, a equipe de pesquisa fornecerá computadores emprestados e/ou pontos de acesso móveis sem fio pré-pagos da Verizon para conectividade com a Internet.

Os estudos clínicos propostos utilizarão o modelo fornecedor como investigador que envolve um mínimo de 10 locais de estudo e aproximadamente 100 participantes (ver análise de poder estatístico abaixo). Com esta abordagem, a equipe de pesquisa recrutará clínicas e consultórios de optometria e terapia visual de todo o país para apoiar a execução do estudo sob o treinamento, orientação e supervisão da equipe iCare. O UND servirá como centro de coordenação, matriculando, treinando e supervisionando os locais de estudo e fornecendo governança ao Conselho de Revisão Institucional (IRB).

O esforço proposto é uma aplicação de Renovação Contínua, tendo como objetivo final a comercialização do produto iCare. Ao colocar o sistema iCare diretamente nas mãos de optometristas e terapeutas da visão, a equipe de pesquisa pode solicitar feedback sobre recursos, modelos de comercialização e experiências dos pacientes. Isto ajudará a garantir a rápida transição do sistema de teste para a adoção comercial na conclusão do esforço de investigação.

Um total de 10 centros de todo o país já forneceram cartas de apoio indicando forte interesse em participar (ver cartas de apoio aqui). Isto demonstra a amplitude da divulgação que tem sido conduzida dentro da comunidade de fornecedores, bem como o elevado nível de entusiasmo que existe pela solução iCare. Os provedores querem acesso a essa tecnologia. Embora todos os investigadores-provedores sejam profissionais de terapia visual altamente credenciados, qualificados e experientes, nem todos serão pesquisadores experientes. Para garantir a protecção dos seres humanos, a integridade dos dados e a fiabilidade dos resultados, a equipa da UND-Barron Associates irá: fornecer listas de verificação passo a passo rigorosamente completas para todos os procedimentos; conduzir treinamento baseado em webinar sobre protocolos detalhados; e promulgar instruções específicas sobre proteção de dados, segurança do paciente e ética em pesquisa. Todos os investigadores-provedores concluirão o treinamento da Iniciativa de Treinamento Institucional Colaborativo (CITI) e serão registrados no UND IRB. Durante as sessões interativas de treinamento em vídeo on-line, os membros da equipe iCare fornecerão instruções detalhadas sobre os protocolos de estudo aos investigadores-provedores, incluindo administração de consentimento, critérios de inclusão/exclusão e avaliações. fornecerá instruções completas sobre a instalação e uso do sistema iCare, do aplicativo da web Provider Dashboard e do aplicativo da web de suporte aos pais. Estas também serão documentadas em manuais impressos e vídeos de "como fazer" online. Espera-se que cada webinar de treinamento dure 4 horas, com treinamento individual "just-in-time" disponível a qualquer momento. Teleconferências de acompanhamento com os investigadores-provedores durante a execução do estudo reforçarão a proteção dos pacientes e a adesão ao protocolo, bem como solicitarão recomendações sobre melhorias de recursos e integração do iCare nos fluxos de trabalho dos provedores.

Os ramos de ambliopia e insuficiência de convergência do estudo serão executados simultaneamente nos locais de estudo participantes. Detalhes do estudo específicos para cada um são descritos abaixo.

Estudo de ambliopia

Crianças (de 4 a 18 anos) com ambliopia e que atendam aos critérios de inclusão/exclusão do estudo serão recrutadas de acordo com procedimentos aprovados pelo IRB. O consentimento informado será solicitado aos pais ou responsável legal com consentimento da criança. Os inscritos serão randomizados para um de dois grupos. Um grupo de tratamento padrão receberá prescrição de adesivos por duas ou seis horas por dia, sete dias por semana. Os participantes do grupo de tratamento padrão com visão melhor corrigida pior que 20/200 em seu olho amblíope receberão prescrição de seis horas de aplicação diária, enquanto os participantes cuja acuidade visual melhor corrigida for 20/200 ou melhor receberão prescrição de duas horas de aplicação diária . Os participantes designados para um grupo experimental jogarão jogos de terapia visual iCare por aproximadamente 20 minutos por dia, cinco dias por semana. As atribuições serão feitas por meio de um esquema de randomização de blocos baseado em uma permutação aleatória. No que diz respeito à idade, espera-se que pacientes com ambliopia entre 4 e 6 anos possam apresentar uma melhora de uma linha (0,1 logMAR) maior do que aqueles com mais de 6 anos de idade. Por esta razão, as atribuições dentro da coorte de pacientes com ambliopia serão equilibradas por idade.

A hipótese de investigação primária é que a melhoria na melhor acuidade visual corrigida para os participantes do grupo experimental iCare não será inferior ao nível de melhoria observado no grupo padrão de atendimento (remendo). Um gráfico ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) logMAR (logaritmo do ângulo mínimo de resolução) será usado como avaliação primária da acuidade visual (VA). Para reduzir a variabilidade teste-reteste, a pontuação será baseada em um valor logMAR interpolado (pontuação de uma letra) com base em todas as medições por meio da fórmula VA = 1,1 - TCLV, onde TC é o número total de letras lidas corretamente e LV é o valor logMAR de cada letra do gráfico (0,02 para ETDRS). Nas crianças de 4 a 6 anos também será utilizado um gráfico de Símbolos de Lea, com a melhor pontuação de AV dos dois testes utilizados para análises primárias.

A mudança pré e pós-intervenção na visão melhor corrigida (delta-logMAR) em 12 semanas servirá como o objetivo primário de eficácia. Em termos de teste de hipótese, a hipótese nula primária corresponderá a um teste de não inferioridade em que a hipótese nula será que a média da distribuição delta-logMAR para a população do estudo experimental iCare é maior do que a da população do estudo experimental patching (indicando resultado médio inferior), enquanto a hipótese alternativa será que o delta-logMAR médio para a população do estudo experimental iCare é igual ou mais negativo do que a média da população do estudo experimental de patch delta-logMAR (indicando que a terapia iCare não é inferior a terapia de patch no que diz respeito à melhoria da acuidade visual). A hipótese nula será rejeitada se o limite superior de confiança de 95% para a diferença entre grupos (ou seja, iCare - patching) no delta-logMAR médio não excede o limite não inferior de uma linha em um gráfico ETDRS (aproximadamente 0,1 logMAR). A análise será realizada por meio de um modelo linear misto (LMM) no qual a mudança pré e pós-intervenção (delta-logMAR) será a variável dependente do LMM, enquanto a intervenção (iCare vs. patching) servirá como principal A variável independente LMM e a idade do paciente, sexo, logMAR pré-intervenção no olho amblíope e logMAR no outro olho servirão como variáveis ​​independentes secundárias do LMM. Essas variáveis ​​​​secundárias serão utilizadas para ajustar quaisquer disparidades entre intervenções em idade, sexo, logMAR pré-intervenção no olho amblíope e logMAR no outro olho. A inclusão destas variáveis ​​secundárias independentes no LMM também permitirá a avaliação dos impactos destas características nos resultados. Além disso, uma variável de estratificação "local de estudo" será incorporada ao LMM como um efeito aleatório para levar em conta a correlação de medição dentro do local de estudo, bem como entre a variabilidade entre os locais de estudo.

As análises secundárias testarão, por intervenção, as hipóteses nulas de que o delta-logMAR médio para cada média do grupo de tratamento (iCare e patching) é maior ou igual a zero, com a hipótese alternativa de que o delta-logMAR médio do a respectiva população do estudo é menor que zero (indicando melhora da acuidade associada ao respectivo tratamento entre pré/pós-teste). Além disso, as relações sistemáticas entre delta-logMAR e idade, sexo e logMAR por intervenção serão examinadas em análise fatorial secundária.

A análise de poder estatístico para o estudo de ambliopia baseia-se na seleção de N de modo que haja pelo menos 80% de probabilidade de rejeitar a hipótese nula primária (quando a hipótese alternativa é verdadeira) de que o delta-logMAR médio da população do estudo experimental iCare menos o o delta-logMAR médio da população do estudo experimental de patch excede o limite não inferior. Assumindo um desvio padrão na melhoria da acuidade entre indivíduos de aproximadamente 2 linhas no gráfico ETDRS (0,2 logMAR - consistente com a variabilidade observada em estudos anteriores), pelo menos 50 pacientes devem completar o estudo de ambliopia (25 de cada nos grupos iCare e patching) para alcançar poder estatístico adequado. Assim, se a verdadeira média da distribuição delta-logMAR para o grupo iCare for menor ou igual (melhor que) a verdadeira média da distribuição delta-logMAR para o grupo de patches, há 80% de chance de que a hipótese nula da inferioridade da terapia para ambliopia iCare em relação à terapia para ambliopia será rejeitada corretamente. Para levar em conta possíveis desistências, até 64 pacientes no total serão consentidos no estudo de ambliopia.

Estudo de insuficiência de convergência

A equipe realizará um estudo clínico comparando o uso do iCare por um grupo experimental com um grupo de controle padrão de atendimento (flexões de lápis) para insuficiência de convergência em pacientes com idades entre 8 e 18 anos (inclusive). Flexões de lápis são escolhidas como condição de controle, pois é a terapia domiciliar mais frequentemente prescrita por oftalmologistas e optometristas. Observe que a insuficiência de convergência raramente é diagnosticada e tratada antes dos oito anos de idade, portanto, a faixa etária é diferente da coorte de ambliopia. O consentimento informado será solicitado aos pais ou responsável legal com consentimento da criança. Os inscritos serão atribuídos por meio de um esquema de permutação aleatória a um de dois grupos: (1) o grupo experimental iCare, no qual os participantes receberão prescrição de jogo de terapia visual por aproximadamente 20 minutos por dia, cinco dias por semana; e (2) um grupo de controle com dosagem correspondente, ao qual serão prescritas flexões de lápis por 20 minutos por dia, cinco dias por semana.

A hipótese investigacional primária é que a melhoria no ponto de interrupção de base de vergência fusional positiva (BOB) é maior para os participantes do grupo experimental do que para o grupo de controle. As amplitudes de convergência serão medidas com uma barra de prisma de base com o paciente focado em um alvo a 40 cm. BOB será registrado como magnitude de prisma na qual a fusão não pode mais ser mantida. Os investigadores do estudo também coletarão dados do ponto próximo de convergência (NPC) usando uma Regra Acomodativa Internacional Astron. Além disso, os participantes serão avaliados por meio de uma Pesquisa de Sintomas de CI, uma escala Likert de 15 itens e 5 níveis. As respostas individuais receberão um valor de 0 a 4 e serão somadas para produzir uma pontuação que possa ser comparada aos dados normativos.

A mudança pré e pós-intervenção no BOB (delta-BOB) em 12 semanas servirá como o objetivo primário de eficácia para o estudo de IC de Fase IIB. A análise empregará um LMM com mudança pré e pós-intervenção no BOB como variável dependente e grupo de intervenção (iCare ou controle) como variável independente primária. Além disso, o modelo incluirá idade, sexo, BOB pré-intervenção e atribuição do local de estudo como variáveis ​​independentes secundárias, permitindo que o LMM leve em conta a variabilidade devido a esses fatores e permitindo a análise fatorial de seu impacto nos resultados.

A hipótese nula primária será que a média da distribuição delta-BOB é a mesma para os grupos iCare e controle, com a hipótese alternativa de que a média delta-BOB é maior (ou seja, indicando maior melhoria) para o grupo iCare. Uma regra de decisão unilateral p <0,025 será utilizada para testar a hipótese nula. As hipóteses nulas secundárias testarão, por intervenção, se o delta-BOB médio da população do estudo é igual a zero, com a alternativa de que o respectivo delta-BOB da população do estudo seja maior (indicando melhor vergência funcional). Além disso, as relações entre delta-BOB e idade, gênero e BOB pré-intervenção serão sistematicamente examinadas empregando o LMM. Os dados do NPC serão analisados ​​de maneira idêntica.

A análise de poder estatístico para o estudo de IC baseia-se na seleção de N de modo que haja pelo menos 80% de probabilidade de rejeitar a hipótese nula primária quando a hipótese alternativa for verdadeira. Com N = 50 (25 pacientes por grupo), a diferença mínima detectável subjacente na vergência fusional positiva média na convergência é de 7,3 dioptrias de prisma (assumindo conservadoramente um desvio padrão de 9 dioptrias de prisma). Em um ensaio clínico randomizado anterior, descobriu-se que a terapia visual com IC em consultório produzia uma diferença média na melhora após 12 semanas de mais de 10 dioptrias de prisma. O estudo de IC de Fase IIB é, portanto, suficientemente poderoso. Para levar em conta possíveis desistências, até 64 pacientes no total serão consentidos no estudo de IC.