[Испытание устройства, которое не одобрено или не одобрено FDA США] (ICARE)

Исследования амблиопии и КИ будут следовать одному и тому же базовому подходу. Каждое исследование продлится 12 недель, и участники вернутся для последующих визитов на 4, 8 и 12 неделе. Пациенты пройдут полный визуальный осмотр для установления исходных данных при включении в исследование, а затем снова на 12 неделе для записи данных после лечения. Во время промежуточных визитов (4-я и 8-я недели) оптометрист-исследователь будет оценивать зрительную функцию пациентов, и любые изменения в конфигурации iCare будут учитываться по мере необходимости. Поскольку iCare — это терапия на дому, участники должны иметь доступ к персональному компьютеру и Интернету. Пациентам, не имеющим доступа, исследовательская группа предоставит в аренду компьютеры и/или предоплаченные мобильные точки доступа Verizon для подключения к Интернету.

В предлагаемых клинических исследованиях будет использоваться модель «поставщик-исследователь», которая включает минимум 10 исследовательских центров и примерно 100 участников (см. статистический анализ мощности ниже). При таком подходе исследовательская группа наберет клиники и практики оптометрии и зрительной терапии со всей страны для поддержки проведения исследований под обучением, руководством и контролем команды iCare. UND будет выступать в качестве координационного центра, осуществляя набор, обучение и контроль за учебными площадками, а также обеспечивая управление Институциональным наблюдательным советом (IRB).

Предлагаемое мероприятие представляет собой приложение постоянного обновления, конечной целью которого является коммерциализация продукта iCare. Передав систему iCare непосредственно в руки практикующим оптометристам и офтальмотерапевтам, исследовательская группа может получить отзывы о функциях, моделях коммерциализации и опыте пациентов. Это поможет обеспечить быстрый переход тест-системы к коммерческому внедрению по завершении исследовательских работ.

В общей сложности 10 центров со всей страны уже предоставили письма поддержки, свидетельствующие о сильной заинтересованности в участии (см. письма поддержки здесь). Это демонстрирует широту охвата сообщества поставщиков услуг, а также высокий уровень энтузиазма по поводу решения iCare. Провайдеры хотят получить доступ к этой технологии. Хотя все исследователи-провайдеры будут высококвалифицированными, квалифицированными и опытными специалистами в области зрительной терапии, не все будут опытными исследователями. Чтобы обеспечить защиту людей, целостность данных и надежность результатов, команда UND-Barron Associates: предоставит строго полные пошаговые контрольные списки для всех процедур; проводить обучение на основе вебинаров по подробным протоколам; и обнародовать конкретные инструкции по защите данных, безопасности пациентов и исследовательской этике. Все исследователи-поставщики пройдут обучение в рамках Инициативы по совместному институциональному обучению (CITI) и будут зарегистрированы в UND IRB. Во время интерактивных онлайн-видеообучений члены команды iCare будут предоставлять исследователям-поставщикам подробные инструкции относительно протоколов исследования, включая получение согласия, критерии включения/исключения и оценки. Barron Associates, Inc. предоставит подробные инструкции по установке и использованию системы iCare, веб-приложения Provider Dashboard и веб-приложения родительской поддержки. Они также будут задокументированы в печатных руководствах и онлайн-видео с практическими рекомендациями. Ожидается, что каждый обучающий вебинар продлится 4 часа, при этом индивидуальное обучение «точно в срок» будет доступно в любое время. Последующие телеконференции с исследователями-поставщиками во время проведения исследования позволят усилить защиту пациентов и соблюдение протокола, а также получить рекомендации по улучшению функций и интеграции iCare в рабочие процессы поставщиков.

Ветви исследования, посвященные амблиопии и недостаточности конвергенции, будут проводиться одновременно в участвующих исследовательских центрах. Подробности исследования, специфичные для каждого из них, описаны ниже.

Исследование амблиопии

Дети (в возрасте 4–18 лет) с амблиопией, соответствующие критериям включения/исключения в исследование, будут набраны в соответствии с процедурами, одобренными IRB. Информированное согласие будет получено от родителей или законного опекуна с согласия ребенка. Участники будут рандомизированы в одну из двух групп. Группе стандартного ухода будет назначено наложение пластырей на два или шесть часов в день, семь дней в неделю. Участникам группы стандартного ухода с наилучшей коррекцией зрения хуже 20/200 на амблиопическом глазу будут прописаны повязки на шесть часов в день, а участникам, у которых острота зрения с наилучшей коррекцией составляет 20/200 или выше, будут назначаться повязки на два часа в день. . Участники экспериментальной группы будут играть в игры для зрительной терапии iCare примерно по 20 минут в день пять дней в неделю. Назначения будут осуществляться с помощью схемы рандомизации блоков, основанной на случайной перестановке. Что касается возраста, ожидается, что у пациентов с амблиопией в возрасте от 4 до 6 лет улучшение может быть на одну строчку (0,1 logMAR) выше, чем у пациентов старше 6 лет. По этой причине назначения в когорту пациентов с амблиопией будут сбалансированы по возрасту.

Основная гипотеза исследования заключается в том, что улучшение остроты зрения с наилучшей коррекцией у участников экспериментальной группы iCare не будет уступать уровню улучшения, наблюдаемому в группе стандартного ухода (заплат). Диаграмма logMAR (логарифм минимального угла разрешения) ETDRS (исследование ранней терапии диабетической ретинопатии) будет использоваться в качестве первичной оценки остроты зрения (ОЗ). Чтобы уменьшить вариативность повторного тестирования, оценка будет основана на интерполированном значении logMAR (оценка по одной букве), основанном на всех измерениях по формуле VA = 1,1 - TCLV, где TC — общее количество правильно прочитанных букв, а LV — значение logMAR каждой буквы на графике (0,02 для ETDRS). У детей 4–6 лет также будет использоваться таблица символов Леа, в которой будет указан лучший показатель VA из двух тестов, использованных для первичного анализа.

Изменение наилучшего скорректированного зрения (delta-logMAR) до и после вмешательства через 12 недель будет служить первичной конечной точкой эффективности. С точки зрения проверки гипотез, первичная нулевая гипотеза будет соответствовать тесту не меньшей эффективности, в котором нулевая гипотеза будет заключаться в том, что среднее значение распределения delta-logMAR для экспериментальной исследуемой популяции iCare больше, чем среднее значение для экспериментальной исследуемой популяции с исправлениями. (что указывает на худший средний результат), в то время как альтернативная гипотеза будет заключаться в том, что среднее значение delta-logMAR для экспериментальной популяции исследования iCare равно или более отрицательно, чем среднее значение delta-logMAR для экспериментальной популяции исследования (указывая на Терапия iCare не уступает терапии пластырями в отношении улучшения остроты зрения). Нулевая гипотеза будет отклонена, если верхний доверительный предел 95% для разницы между группами (т.е. iCare — исправление) в среднем delta-logMAR не превышает ненижнего порога в одну строку на графике ETDRS (приблизительно 0,1 logMAR). Анализ будет проводиться с помощью линейной смешанной модели (LMM), в которой изменение до и после вмешательства (delta-logMAR) будет зависимой переменной LMM, а вмешательство (iCare или установка исправлений) будет служить основной переменной. Независимая переменная LMM, а также возраст пациента, пол, logMAR до вмешательства в амблиопическом глазу и logMAR в парном глазу будут служить вторичными независимыми переменными LMM. Эти вторичные переменные будут использоваться для корректировки любых различий между вмешательствами по возрасту, полу, logMAR до вмешательства на амблиопическом глазу и logMAR на парном глазу. Включение этих вторичных независимых переменных в LMM также позволит оценить влияние этих характеристик на результаты. Кроме того, стратификационная переменная «место исследования» будет включена в LMM в качестве случайного эффекта для учета корреляции измерений внутри места исследования, а также между изменчивостью мест исследования.

Вторичный анализ проверит для каждого вмешательства нулевую гипотезу о том, что среднее значение delta-logMAR для каждой группы лечения (iCare и установка исправлений) больше или равно нулю, с альтернативной гипотезой о том, что среднее значение delta-logMAR соответствующая исследуемая популяция меньше нуля (что указывает на улучшение остроты зрения, связанное с соответствующим лечением, между тестированием до и после тестирования). Кроме того, систематические связи между дельта-logMAR и возрастом, полом и logMAR для каждого вмешательства будут изучены в ходе вторичного факторного анализа.

Статистический анализ мощности для исследования амблиопии основан на выборе N таким образом, чтобы существовала по крайней мере 80% вероятность отклонения первичной нулевой гипотезы (когда альтернативная гипотеза верна), что среднее значение delta-logMAR экспериментальной популяции исследования iCare минус среднее значение delta-logMAR экспериментальной популяции, изучавшей патчи, превышает не меньший порог. Предполагая, что стандартное отклонение в улучшении остроты зрения между субъектами составляет примерно 2 строки на диаграмме ETDRS (0,2 logMAR - соответствует наблюдаемой вариабельности в предыдущих исследованиях), по крайней мере 50 пациентов должны пройти исследование амблиопии (по 25 в группах iCare и группах с исправлениями), чтобы достичь адекватной статистической мощности. Таким образом, если истинное среднее значение распределения delta-logMAR для группы iCare меньше или равно (лучше) истинному среднему значению распределения delta-logMAR для группы исправлений, существует 80% вероятность того, что нулевая гипотеза iCare уступает терапии амблиопии исправлению амблиопии, будет правильно отклонено. Чтобы учесть потенциальное выбытие, в исследование амблиопии будут включены до 64 пациентов.

Исследование недостаточности сходимости

Команда проведет клиническое исследование, сравнивающее использование iCare экспериментальной группой со стандартным лечением (отжимания карандашом) контрольной группой при недостаточности конвергенции пациентами в возрасте от 8 до 18 лет (включительно). В качестве контрольного условия выбраны отжимания карандашом, поскольку именно домашнюю терапию чаще всего назначают как офтальмологи, так и оптометристы. Обратите внимание, что недостаточность конвергенции редко диагностируется и лечится в возрасте до восьми лет, поэтому возрастной диапазон отличается от возрастного диапазона для когорты амблиопии. Информированное согласие будет получено от родителей или законного опекуна с согласия ребенка. Участники будут распределены по схеме случайной перестановки в одну из двух групп: (1) экспериментальная группа iCare, в которой участникам будет прописан игровой процесс зрительной терапии примерно по 20 минут в день, пять дней в неделю; и (2) контрольная группа с подобранной дозировкой, которой будут назначаться отжимания карандашом по 20 минут в день, пять дней в неделю.

Основная гипотеза исследования заключается в том, что улучшение положительной точки фузионной вергенции (BOB) больше у участников экспериментальной группы, чем у контрольной группы. Амплитуды конвергенции будут измеряться с помощью призмы с основанием наружу, когда пациент фокусируется на цели на расстоянии 40 см. BOB будет записан как величина призмы, при которой слияние больше не может поддерживаться. Исследователи исследования также будут собирать данные о ближней точке конвергенции (NPC), используя международное аккомодационное правило Astron. Кроме того, участники будут оцениваться с помощью опроса симптомов CI, состоящего из 15 пунктов и 5-уровневой шкалы Лайкерта. Индивидуальным ответам будет присвоено значение от 0 до 4, и они будут суммированы для получения оценки, которую можно будет сравнить с нормативными данными.

Изменение BOB (дельта-BOB) до и после вмешательства через 12 недель будет служить первичной конечной точкой эффективности для исследования фазы IIB CI. В анализе будет использоваться LMM с изменением BOB до и после вмешательства в качестве зависимой переменной и группой вмешательства (iCare или контрольная) в качестве основной независимой переменной. Кроме того, модель будет включать возраст, пол, BOB до вмешательства и назначение места исследования в качестве вторичных независимых переменных, что позволит LMM учитывать изменчивость, вызванную этими факторами, и проводить факторный анализ их влияния на результаты.

Основная нулевая гипотеза будет заключаться в том, что среднее значение распределения дельта-BOB одинаково для групп iCare и контрольной группы, а альтернативная гипотеза заключается в том, что среднее значение дельта-BOB больше (т. что указывает на большее улучшение) для группы iCare. Для проверки нулевой гипотезы будет использоваться одностороннее решающее правило p <0,025. Вторичные нулевые гипотезы будут проверять для каждого вмешательства, равно ли среднее значение дельта-BOB исследуемой популяции нулю, с альтернативой, что соответствующая дельта-BOB исследуемой популяции больше (что указывает на улучшенную функциональную вергентность). Кроме того, с использованием LMM будут систематически проверяться взаимосвязь между дельта-BOB и возрастом, полом и BOB до вмешательства. Данные NPC будут анализироваться аналогичным образом.

Статистический анализ мощности для исследования CI основан на выборе N таким образом, чтобы существовала как минимум 80% вероятность отклонения основной нулевой гипотезы, когда альтернативная гипотеза верна. При N=50 (25 пациентов в группе) основная минимальная обнаруживаемая разница в средней положительной фузионной вергенции конвергенции составляет 7,3 призменных диоптрий (консервативно предполагая стандартное отклонение в 9 призменных диоптрий). В предыдущем рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено, что терапия зрения с использованием CI в офисе дает среднюю разницу в улучшении через 12 недель более чем на 10 призменных диоптрий. Таким образом, исследование фазы IIB CI является достаточно обоснованным. Чтобы учесть потенциальное выбывание, в общей сложности до 64 пациентов будут допущены к участию в исследовании CI.