PKX-001を用いた膵島移植
膵島移植における老化防止糖ペプチド（PKX-001）を用いた臨床研究
膵島移植は、コントロールが困難な 1 型糖尿病患者に使用される処置です。 インスリン産生細胞（膵島）は、死亡したドナーの膵臓から単離されます。 ドナーの膵臓から細胞を注意深く単離した後、膵島をレシピエントの肝臓に移植します。 これらの移植された島はインスリンを産生する可能性があります。
膵島移植における課題の 1 つは、炎症、酸化ストレス、および膵島の機能障害や移植片喪失に関連する糖尿病性免疫抑制剤への曝露による、移植された膵島の一部の死であり、特にタクロリムス (Tac) などのカルシニューリン阻害剤の使用に関連しています。 ）。
老化防止糖ペプチド (PKX-001) は、北極および南極の魚に天然に存在し、有害な条件から細胞を保護することが示されている不凍タンパク質 (AFP) の小さくて安定した合成レプリカです。 PKX-001 は、膵島細胞が隔離から生き残って健康と機能を維持するのを助けることが実験室研究で示された新薬です。 最も重要なことは、PKX-001で処理した膵島が免疫抑制剤（Tac）の毒性から保護され、膵島移植を受けた動物においてその機能を維持したことが動物研究で示されたことである。
この研究には、臨床膵島移植プログラムの膵島移植待機リストから最大 10 人の参加者が参加します。 すべての参加者は、薬剤PKX-001で治療された膵島を受けます。 PKX-001 は膵島保存プロセスにのみ使用され、参加者に医薬品として投与されることはありません。
この研究の目的は、PKX-001 処理膵島移植の安全性を確認し、膵島移植における PKX-001 の細胞保護能力、特に Tac 誘発性移植片機能不全から保護する能力を評価することです。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド
臨床膵島移植は、今日、頻繁な低血糖事象と重度の血糖負荷を伴う特定の糖尿病患者を治療するための手段として受け入れられています。 高度に専門化された施設では膵島移植の転帰が大幅に改善され、5年間のインスリン非依存率は50%を超えていますが、一部の患者は後にインスリンの再導入が必要になります。 Tacは、拒絶反応や自己免疫再発を防ぐ能力があるにもかかわらず、膵島の耐久性が限られていることと、レシピエントごとに複数のドナーが必要であることの一部に関与している可能性があります。 免疫抑制剤に曝露された膵島の in vitro 研究では、10 ～ 100 mg/L を超える Tac レベルが培養中の膵島の空胞化と破壊を引き起こすことが示されています。
不凍タンパク質 (AFP) は、さまざまな条件下で細胞を保護する能力に大きな関心を集めています。 しかし、それらはサイズが大きいため、毛細血管を通過して間質組織に到達できず、標的細胞に到達できないため、医療での使用が制限されます。
AFP のこれらの欠点を念頭に置いて、Geraldine-Castelot-Deliencourt 博士 (ルーアン、フランス) はアンチエイジング糖ペプチドを発明しました。これは後に ProtoKinetix Inc. (サンクトペテルブルク) によって製造されました。 米国ウェストバージニア州メアリーズ）。 ProtoKinetix の老化防止糖ペプチド PKX-001 は、大きくて安定性の低い AFP の小型で安定した合成レプリカです。
PKX-001 は、ヨーロッパと北米のさまざまな外部委託研究所で一連のテストを実施しました。 これらの試験では、多数の細胞株 (Hela 細胞、成人線維芽細胞、新生児線維芽細胞、ヒト神経幹細胞、マウス神経幹細胞、マウス島細胞、血小板、分化 34+ (CD34+) クラスター、およびケラチノサイト）、紫外線 A（UVA）、紫外線 C（UVC）、過酸化水素、炎症性（ILβ）、時間、温度（-196°C、-80°C、-3°C、3°C、4°C）に対する、15°Cおよび22°C）、低血清はpH 5.3〜10.5で細胞死を誘導しました。 細胞の生存を保護することに加えて、PKX-001 は細胞の機能も維持します。 これは、幹細胞マーカー、CD34+ 機能試験、および PKX-001 で処理された移植膵島細胞によって、糖尿病マウスに移植された膵島細胞と比較して、40 日目までに血糖濃度が 40% 低下することが判明した in vivo 研究によって試験されています。最初にPKX-001に曝露されていないマウス。
細胞の生存と機能維持におけるPKX-001の有益な役割を考慮して、我々のチームは膵島移植におけるPKX-001の細胞保護能力、特にTacの糖尿病誘発効果に対する保護能力を評価した。
PKX-001を添加した培養中のヒト膵島のin vitro評価でも、PKX-001を添加していないものと比較して、保存後のヒト膵島の品質と収量が向上し、臨床関連用量でのTacへの急性曝露に対する防御が向上していることが示された。 さらなる分析により、PKX-001で処理した膵島は、Tacの存在下であっても酸化ストレスが減少し、膵島エキソサイトーシスの増加によりインスリン放出が改善され、アポトーシスによる保存中の膵島損失が減少したことが示された。
in vivo 研究は、上記の in vitro の所見をすべて補完し、PKX-001 の補給が初期の炎症を抑制し、長期的な有効性で膵島の生着を改善することを実証しました。
提案された研究は、遡及対照を使用した第 I 相、非無作為化、非盲検、単群前向き試験です。
アルバータ大学病院で標準的な膵島移植に適切と考えられる成人膵島移植希望者（18歳以上）10名がこの調査に登録される。
カルテレビューに同意した 10 人の膵島移植患者からの遡及データ (プロトコル番号: 000001120: 「アルバータ大学における膵島移植患者の進行中のレビュー」およびプロトコル番号: 000001122: 「共同膵島移植レジストリ」と題) も含まれます。集めました。
ケア管理の基準は、膵島移植プログラムデータベース（期間：2014年～2016年）から特定され、単純な番号付けシステムによって匿名化されます。
仮説：
PKX-001 で処理した膵島の移植は安全であり、移植結果が改善されます。
第一目的：
PKX-001 で処理した島の移植の安全性を実証するため。
二次的な目的:
PKX-001 処理膵島移植の有効性を評価する 膵島保存中の PKX-001 添加の有効性を評価する
手順:
移植の前に、患者はスクリーニングを受け、資格を取得し、移植のリストに登録され、インフォームドコンセントフォームに署名します。
適切な膵島調製物が入手可能になった時点で、患者は、経皮経肝アクセスによって患者に門脈内に移植される同種異系膵島細胞を受けることになる。
膵島移植は、導入療法（アレムツズマブ/バシリキシマブ）および長期免疫抑制（プログラフ/セルセプト）を含む現在の免疫抑制療法の下で行われます。 生着レジメンには、抗炎症薬 (エタネルセプト/アナキンラ) および静脈内インスリンおよびヘパリンが含まれます。 このパイロット試験で使用された唯一の追加介入は、膵島処理への治験薬 PKX-001 の追加です。
ファローアップ：
参加者は、初回またはその後の膵島移植後、3か月の追跡期間を受けます。
この研究では、研究特有のフォローアップ訪問は必要ありません。 研究対象者は標準治療に従って追跡されます。 一次エンドポイントと二次エンドポイントを評価する目的で、標準治療に従って示された時点で研究対象者から収集された以下の測定値がチャートでレビューされ、移植後 30 日まで記録されます。
移植研究員またはスタッフによる臨床評価。移植後の血液検査（標準治療に従って）。代謝検査: 確認 (またはアルギニン)。自己モニタリングのためのグルコース記録。 一次非機能の発生率（定義については用語集を参照）。有害事象または重篤な有害事象の発生は、移植後いつでも報告できます。腹部超音波ドップラーレポート (臨床的に重要な所見)。 この研究は、移植後 3 か月まで 10 人のレシピエント全員の追跡データを収集するために引き続き実施されます。 一次および二次アウトカムの報告は、試験への最後の患者の移植から 90 日後に行われます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Alberta
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Edmonton、Alberta、カナダ、T6G2C8
- University of Alberta
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
参加資格を得るには、参加者は 5 年以上 1 型糖尿病 (T1DM) を患っており、集中的なインスリン管理努力にもかかわらず持続する以下の状況の少なくとも 1 つを合併している必要があります。
- 血漿グルコースレベル < 3.0 mmol/L での適切な自律神経症状の欠如によって定義される低血糖に対する意識の低下。これは、12 か月以内に第三者の支援を必要とする重度の低血糖のエピソードが 1 回以上あること、クラーク スコア ≥4、低血糖 ( HYPO) スコア ≥1,000、不安定指数 (LI) ≥400、または HYPO/LI の合計 >400/>300。
日常生活に支障をきたす血糖値の異常、および/または過去 12 か月間に糖尿病性ケトアシドーシスのため 1 回以上の通院を特徴とする代謝の不安定性。
参加者は研究の目的とリスクを理解でき、インフォームドコンセントの声明に署名する必要があります。
- 遡及的コントロールの包含基準:
すべての対照参加者は、このパイロットで使用される免疫抑制/生着レジメン、特にアルバータ大学病院における現在の標準治療である膵島移植、つまりアレムツズマブ/バシリキシマブ、アナキンラ、エタネルセプト、ミコフェノール酸モフェチル、およびタクロリムスに従って含まれます。
除外基準:
- 他の膵島移植試験への登録歴（研究者の裁量による）。
- 以下の症状のいずれかを特徴とする重度の併存心疾患：（a）最近（過去6か月以内）の心筋梗塞。 (b) 左心室駆出率 <30%。または (c) 心臓機能検査での虚血の証拠。
- 喫煙を含む、積極的なアルコールまたは薬物乱用（移植のリストに掲載される前に6か月間禁酒する必要があります）。
- 患者を移植の適切な候補者としない精神障害（例、統合失調症、双極性障害、または現在の薬で不安定またはコントロールできない大うつ病）。
- 処方されたレジメンの不遵守歴。
- -C型肝炎、B型肝炎、HIV、または結核（TB）を含む活動性感染症（登録後1年以内に実施された精製タンパク質誘導体（PPD）が陽性であり、適切な化学予防歴のない対象）。
- -扁平上皮癌または基底皮膚癌を除く悪性腫瘍の病歴または現在の悪性腫瘍。
- スクリーニング訪問時に BMI > 35 kg/m2。
- 18歳未満または68歳以上。
- 測定された糸球体濾過速度 (GFR) <60 mL/min/1.73 平方メートル。
- マクロアルブミン尿症（クレアチニン300 mg/g以上）の存在または病歴。
- 腎炎（血尿、活動性尿沈渣）または急速に進行する腎障害（例、例）の臨床的疑い。 過去 3 ～ 6 か月以内の血清クレアチニンの 25% の増加)。
- 女性のベースライン Hb < 105 g/L (< 10.5 g/dL)、または男性の < 120 g/L (< 12 g/dL)。
- ベースラインスクリーニングでは、単純なギルバート症候群を除き、正常範囲外の肝機能検査を行います。 最初の肝機能検査 (LFT) パネルの値が正常値の上限 (ULN) の 1.5 倍を超える場合、再検査なしで患者は除外されます。 ULN と ULN の 1.5 倍の間の値については再検査を行う必要があり、値が正常限界を超えたままである場合、患者は除外されます。
- 未治療の増殖性網膜症。
- 妊娠検査陽性、将来の妊娠の意図または男性被験者の出産の意図、効果的な避妊措置の不履行、または現在授乳中。
- パネル反応性抗体 (PRA) に対する重大な感作の証拠 (研究者の裁量による)。
- インスリン必要量 >1.0 U/kg/日
- HbA1C >12%。
- 制御されていない高脂血症 [空腹時 LDL コレステロール > 3.4 mmol/L (133 mg/dL)、治療または未治療。および/または空腹時トリグリセリド > 2.3 mmol/L (90 mg/dL)]。
- ステロイドの慢性使用を必要とする病状の治療中。
- -クマジンまたは他の抗凝固療法（アスピリンを除く）の使用、またはプロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）> 1.5の患者。
- 未治療のセリアック病。
- バセドウ病患者は、事前に放射性ヨウ素除去療法による適切な治療を受けていない限り除外されます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療グループ
PKX-001 は、膵島分離プロセス中に最終濃度 3 mg/mL で膵島保存 CMRL-1066 培地に補充されます。
移植当日、PKX-001を添加した保存膵島を採取し、標準手順としてPKX-001を含まない移植培地で洗浄します。
単離チームは、標準的なアッセイに基づいて最終的な膵島生成物を評価します。
膵島は、移植時まで、PKX-001を含む補充CMRL1066ベースの培地中で最短6時間から最長72時間維持される。
製品放出の最低基準が満たされた場合、膵島は臨床的に患者の門脈内に移植されます。
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老化防止糖ペプチド (PKX-001) は、膵島分離プロセス中に膵島保存培地に補充されます。
移植当日、PKX-001を添加した保存膵島を採取し、標準手順としてPKX-001を含まない移植培地で洗浄します。
分離チームは、標準治療で使用される標準アッセイに基づいて最終的な膵島生成物を評価します。
製品放出の最小基準が満たされた場合、膵島は臨床的に経皮経肝アクセスによって患者の門脈内に移植されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の罹患率
時間枠：移植後最長1年
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移植後1年以内の有害事象の罹患率
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移植後最長1年
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重篤な有害事象の罹患率
時間枠：移植後最長1年
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移植後1年以内の有害事象の罹患率
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移植後最長1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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インスリン非依存性の参加者の数
時間枠：移植後90日目
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移植後90日目にインスリン非依存性を達成した参加者の数
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移植後90日目
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膵島収量
時間枠：0日目
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治療群と現在の標準プロトコールデータ間の膵島収量の差
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生着指数
時間枠：移植後90日目
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治療群と現在の標準プロトコルデータ間の生着指数の差
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移植後90日目
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膵島の生存率
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治療グループと現在の標準プロトコールデータ間の膵島生存率の違い
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グルコース刺激によるインスリン放出
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治療群と現在の標準プロトコルデータ間のグルコース刺激性インスリン放出の差
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酸素消費率
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治療群と現在の標準プロトコルデータ間の酸素消費率の差異
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インスリン必要量
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治療群と現在の標準プロトコルデータ間のインスリン必要量の差異
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ベータ 2 スコア
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治療グループと現在の標準プロトコルデータ間のベータ 2 スコアの差
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：James Shapiro, MD, PhD、University of Alberta
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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