Eilandjestransplantatie met behulp van PKX-001

Achtergrond

Klinische eilandjestransplantatie is tegenwoordig een geaccepteerde modaliteit voor de behandeling van geselecteerde diabetespatiënten met frequente hypoglykemische voorvallen en ernstige glykemische aansprakelijkheid. Hoewel de resultaten van eilandjestransplantatie aanzienlijk zijn verbeterd in zeer gespecialiseerde centra met een 5-jaars insuline-onafhankelijkheidspercentage van meer dan 50%, moet een deel van de patiënten later opnieuw met insuline worden gestart. Tac kan gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de beperkte duurzaamheid van de eilandjes en de behoefte aan meerdere donoren voor elke ontvanger, ondanks zijn vermogen om afstoting en auto-immuunrecidief te voorkomen. In vitro-onderzoeken van eilandjes die zijn blootgesteld aan immunosuppressiva hebben aangetoond dat Tac-niveaus boven 10-100 mg/L vacuolisatie en vernietiging van eilandjes in kweek veroorzaken.

Antivries-eiwitten (AFP's) hebben veel belangstelling gewekt voor hun vermogen om cellen onder verschillende omstandigheden te beschermen. Hun grote omvang beperkt echter hun gebruik in de geneeskunde, omdat ze niet door capillairen in interstitieel weefsel kunnen gaan en doelcellen niet kunnen bereiken.

Met deze nadelen van AFP's in het achterhoofd, vond Dr. Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, Frankrijk) Antiaging glycopeptide uit, dat later werd vervaardigd door ProtoKinetix Inc. (St. Marys, West Virginia, VS). Het anti-verouderingsglycopeptide van ProtoKinetix, PKX-001, is een kleine, stabiele, synthetische replica van het grotere, minder stabiele AFP.

PKX-001 heeft een reeks tests ondergaan in verschillende uitbestede laboratoria in Europa en Noord-Amerika. Deze tests hebben hun vermogen bewezen om een ​​groot aantal cellijnen te beschermen (Hela-cellen, volwassen fibroblasten, neonatale fibroblasten, menselijke neuronale stamcellen, muizenneuronenstamcellen, muizeneilandjescellen, bloedplaatjes, cluster van differentiatie 34+ (CD34+) cellen, en keratinocyten) tegen ultraviolet A (UVA), ultraviolet C (UVC), waterstofperoxide, inflammatoir (ILβ), tijd, temperatuur (-196°C, -80°C, -3°C, 3°C, 4°C , 15°C en 22°C) en Low Serum induceerde celdood bij pH's van 5,3 -10,5. Naast het beschermen van celoverleving behoudt PKX-001 ook de celfunctionaliteit. Dit is getest via stamcelmarkers, CD34+-functionaliteitstests en in-vivo-onderzoeken waarbij bleek dat met PKX-001 behandelde getransplanteerde eilandjescellen de bloedglucoseconcentraties bij diabetische muizen met 40% verlaagden op dag 40 in vergelijking met eilandjescellen die werden getransplanteerd in muizen zonder eerst te zijn blootgesteld aan PKX-001.

In het licht van de gunstige rol van PKX-001 op cellulaire overleving en behoud van functionaliteit, heeft ons team het cytoprotectieve vermogen van PKX-001 bij eilandjestransplantatie geëvalueerd, met name het vermogen van bescherming tegen het diabetogene effect van Tac.

In vitro beoordeling van menselijke eilandjes in kweek met PKX-001-suppletie heeft ook een verbeterde kwaliteit en opbrengst van menselijke eilandjes na conservering aangetoond en bescherming tegen acute blootstelling aan Tac bij klinisch relevante doses in vergelijking met die zonder PKX-001-suppletie. Verdere analyse gaf aan dat eilandjes behandeld met PKX-001 verminderde oxidatieve stress hadden, verbeterde insulineafgifte door verhoogde exocytose van eilandjes, verminderd eilandjesverlies tijdens conservering als gevolg van apoptose, zelfs in aanwezigheid van Tac.

In-vivo-onderzoeken hebben alle bovenstaande in-vitro-bevindingen aangevuld, die aantoonden dat suppletie met PKX-001 vroege ontstekingen onderdrukte en de innesteling van eilandjes verbeterde met langdurige werkzaamheid.

De voorgestelde studie is een fase I, niet-gerandomiseerde, open-label, eenarmige, prospectieve studie met retrospectieve controles.

Tien volwassen kandidaten voor eilandjestransplantatie (18 jaar en ouder), geschikt geacht voor standaard eilandjestransplantatie in het University of Alberta Hospital, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

Retrospectieve gegevens van 10 eilandjestransplantatiepatiënten die toestemming hebben gegeven voor beoordeling van de kaart (Protocol #: 000001120 getiteld: "On-going review of eilandje transplantatiepatiënten aan de Universiteit van Alberta" en Protocol #: 000001122 getiteld: "Collaborative Islet Transplant Registry") zullen ook worden verzameld.

De standaard van zorgcontroles zal worden geïdentificeerd uit de Islet Transplant-programmadatabase (periode: 2014 - 2016) en geanonimiseerd door een eenvoudig nummeringssysteem.

Hypothese:

Transplantatie van met PKX-001 behandelde eilandjes is veilig en verbetert de transplantaatresultaten.

Hoofddoel:

Om de veiligheid van transplantatie van met PKX-001 behandelde eilandjes aan te tonen.

Secundaire doelstellingen:

Beoordelen van de werkzaamheid van transplantatie van met PKX-001 behandelde eilandjes Beoordelen van de werkzaamheid van toevoeging van PKX-001 tijdens bewaring van eilandjes

Procedures:

Voorafgaand aan de transplantatie wordt de patiënt gescreend, gekwalificeerd, geregistreerd voor transplantatie en ondertekent hij het toestemmingsformulier.

Op het moment dat een geschikt preparaat van eilandjes beschikbaar komt, zal de patiënt allogene eilandcellen ontvangen die intraportaal in patiënten zijn getransplanteerd door middel van percutane transhepatische toegang.

Eilandjestransplantatie zal worden uitgevoerd onder het huidige regime van immunosuppressie, waaronder: inductie (Alemtuzumab/Basiliximab) en langdurige immunosuppressie (Prograf/Cellcept). Het implantatieregime omvat ontstekingsremmende medicijnen (Etanercept/Anakinra) en intraveneuze insuline en heparine. De enige aanvullende interventie die in deze pilotproef wordt gebruikt, is de toevoeging van het onderzoeksmiddel PKX-001 aan de verwerking van eilandjes.

Opvolgen:

Deelnemers ondergaan een follow-upperiode van 3 maanden na hun eerste of volgende eilandjestransplantatie.

Er zijn geen studiespecifieke vervolgbezoeken vereist voor deze studie. Studieonderwerpen zullen worden gevolgd volgens de zorgstandaard. Om de primaire en secundaire eindpunten te evalueren, worden de volgende metingen, verzameld bij proefpersonen op de aangegeven tijdstippen volgens de zorgstandaard, in kaart gebracht en geregistreerd tot dag 30 na transplantatie:

Klinische beoordeling door transplantatiemedewerker of staf; Bloedonderzoek na transplantatie (volgens zorgstandaard); Metabole testen: zorgen voor (of Arginine); Glucoserecords voor zelfcontrole. Incidentie van primaire non-functie (zie Woordenlijst voor definitie); Incidentie van bijwerkingen of ernstige bijwerkingen kunnen op elke dag na de transplantatie worden gemeld; Abdominale echografie met Doppler-rapport (klinisch significante bevindingen). De studie blijft open om de follow-upgegevens van alle 10 ontvangers te verzamelen tot 3 maanden na de transplantatie. Rapportage van primaire en secundaire uitkomsten vindt plaats 90 dagen na de transplantatie van de laatste patiënt naar het onderzoek.