Trasplante de islotes usando PKX-001

Fondo

El trasplante de islotes clínicos es hoy una modalidad aceptada para tratar pacientes diabéticos seleccionados con eventos hipoglucémicos frecuentes y responsabilidad glucémica grave. Aunque los resultados del trasplante de islotes han mejorado significativamente en centros altamente especializados con una tasa de independencia de insulina a 5 años superior al 50 %, una proporción de pacientes requiere la reintroducción de insulina más adelante. Tac puede ser en parte responsable de la durabilidad limitada de los islotes y la necesidad de múltiples donantes para cada receptor a pesar de su capacidad para prevenir el rechazo y la recurrencia autoinmune. Los estudios in vitro de islotes expuestos a inmunosupresores han demostrado que los niveles de Tac superiores a 10-100 mg/L causan vacuolización y destrucción de los islotes en cultivo.

Las proteínas anticongelantes (AFP) han generado un interés considerable por su capacidad para proteger las células en una variedad de condiciones. Sin embargo, su gran tamaño restringe su uso en medicina ya que no pueden pasar a través de los capilares hacia el tejido intersticial y no pueden alcanzar las células diana.

Con estas desventajas de las AFP en mente, la Dra. Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, Francia) inventó el glicopéptido antienvejecimiento, que luego fabrica ProtoKinetix Inc. (St. Marys, Virginia Occidental, EE. UU.). El glicopéptido antienvejecimiento de ProtoKinetix, PKX-001, es una réplica sintética pequeña y estable de la AFP más grande y menos estable.

PKX-001 ha pasado por una serie de pruebas en varios laboratorios subcontratados en Europa y América del Norte. Estas pruebas han demostrado su capacidad para proteger una multitud de líneas celulares (células Hela, fibroblastos adultos, fibroblastos neonatales, células madre neuronales humanas, células madre neuronales de ratón, células de islotes de ratón, plaquetas sanguíneas, grupo de células de diferenciación 34+ (CD34+), y queratinocitos) contra ultravioleta A (UVA), ultravioleta C (UVC), Peróxido de Hidrógeno, Antiinflamatorio (ILβ), Tiempo, Temperatura (-196°C, -80°C, -3°C, 3°C, 4°C , 15 °C y 22 °C) y muerte celular inducida por suero bajo a pH de 5,3 a 10,5. Además de proteger la supervivencia celular, PKX-001 también preserva la funcionalidad celular. Esto se probó a través de marcadores de células madre, pruebas de funcionalidad CD34+ y estudios in vivo en los que se descubrió que las células de los islotes trasplantadas tratadas con PKX-001 reducen las concentraciones de glucosa en sangre en ratones diabéticos en un 40 % para el día 40 en comparación con las células de los islotes que se trasplantaron en ratones sin haber estado expuestos primero a PKX-001.

A la luz de los roles beneficiosos de PKX-001 en la supervivencia celular y la preservación de la funcionalidad, nuestro equipo ha evaluado la capacidad citoprotectora de PKX-001 en el trasplante de islotes, especialmente su capacidad de protección contra el efecto diabetogénico de Tac.

La evaluación in vitro de islotes humanos en cultivo con suplementos de PKX-001 también mostró una mejor calidad y rendimiento de los islotes humanos posteriores a la conservación y protección contra la exposición aguda a Tac en dosis clínicamente relevantes en comparación con aquellos sin suplementos de PKX-001. Un análisis posterior indicó que los islotes tratados con PKX-001 habían disminuido el estrés oxidativo, mejorado la liberación de insulina al aumentar la exocitosis de los islotes y disminuido la pérdida de islotes durante la conservación debido a la apoptosis, incluso en presencia de Tac.

Los estudios in vivo han complementado todos los hallazgos in vitro anteriores, que demostraron que la suplementación con PKX-001 suprimió la inflamación temprana y mejoró el injerto de islotes con eficacia a largo plazo.

El estudio propuesto es un ensayo prospectivo de fase I, no aleatorizado, abierto, de un solo brazo, que utiliza controles retrospectivos.

En esta investigación se inscribirán diez candidatos adultos para trasplante de islotes (a partir de los 18 años), que se consideren apropiados para el trasplante estándar de islotes en el Hospital de la Universidad de Alberta.

También se incluirán datos retrospectivos de 10 pacientes con trasplante de islotes autorizados para revisión de expedientes (Protocolo n.º: 000001120 titulado: "Revisión en curso de pacientes con trasplante de islotes en la Universidad de Alberta" y Protocolo n.º: 000001122 titulado: "Registro colaborativo de trasplantes de islotes"). recogido.

Los controles estándar de atención se identificarán a partir de la base de datos del programa Islet Transplant (período: 2014 - 2016) y se anonimizarán mediante un sistema de numeración simple.

Hipótesis:

El trasplante de islotes tratados con PKX-001 es seguro y mejora los resultados del injerto.

Objetivo primario:

Demostrar la seguridad del trasplante de islotes tratados con PKX-001.

Objetivos secundarios:

Evaluar la eficacia del trasplante de islotes tratados con PKX-001 Evaluar la eficacia de la adición de PKX-001 durante la conservación de los islotes

Procedimientos:

Antes del trasplante, el paciente es evaluado, calificado, incluido en la lista para el trasplante y firma el formulario de consentimiento informado.

En el momento en que esté disponible una preparación de islotes adecuada, el paciente recibirá células de islotes alogénicas trasplantadas en pacientes por vía intraportal mediante acceso transhepático percutáneo.

El trasplante de islotes se realizará bajo el régimen de inmunosupresión actual que incluye: inducción (Alemtuzumab/Basiliximab) e inmunosupresión a largo plazo (Prograf/Cellcept). El régimen de injerto incluye medicamentos antiinflamatorios (Etanercept/Anakinra) e insulina y heparina intravenosas. La única intervención adicional utilizada en este ensayo piloto es la adición del agente en investigación, PKX-001, al procesamiento de islotes.

Hacer un seguimiento:

Los participantes se someterán a un período de seguimiento de 3 meses después de su trasplante de islotes inicial o posterior.

No se requieren visitas de seguimiento específicas del estudio para este estudio. Los sujetos del estudio serán seguidos según el estándar de atención. Con el fin de evaluar los criterios de valoración primarios y secundarios, las siguientes mediciones recopiladas en los sujetos del estudio en los puntos de tiempo indicados según el estándar de atención, se revisarán y registrarán hasta el día 30 después del trasplante:

Evaluación clínica por parte del personal o becario de trasplante; Análisis de sangre después del trasplante (según el estándar de atención); Pruebas metabólicas: Asegúrese (o Arginina); Registros de glucosa para el autocontrol. Incidencia de no función primaria (consulte el Glosario para ver la definición); La incidencia de eventos adversos o eventos adversos graves se puede informar cualquier día después del trasplante; Ultrasonido Abdominal con informe Doppler (hallazgos clínicamente significativos). El estudio permanecerá abierto para recopilar los datos de seguimiento de los 10 receptores hasta 3 meses después del trasplante. La notificación de los resultados primarios y secundarios se producirá 90 días después del trasplante del último paciente al ensayo.