Øytransplantasjon ved hjelp av PKX-001

Bakgrunn

Klinisk øytransplantasjon er i dag en akseptert modalitet for å behandle utvalgte diabetespasienter med hyppige hypoglykemiske hendelser og alvorlig glykemisk ansvar. Selv om resultatene av øytransplantasjon har forbedret seg betydelig i høyt spesialiserte sentre med en 5-års insulinuavhengighetsrate på over 50 %, trenger en andel av pasientene gjeninnføring av insulin senere. Tac kan være delvis ansvarlig for den begrensede holmens holdbarhet og behovet for flere donorer for hver mottaker til tross for dens evne til å forhindre avvisning og autoimmun tilbakefall. In vitro-studier av øyer utsatt for immunsuppressiva har vist at Tac-nivåer over 10-100 mg/L forårsaker vakuolisering og ødeleggelse av øyer i kultur.

Antifryseproteiner (AFP) har skapt betydelig interesse for deres evne til å beskytte celler under en rekke forhold. Imidlertid begrenser deres store størrelse deres bruk i medisin, da de ikke er i stand til å passere gjennom kapillærer inn i interstitielt vev og ikke er i stand til å nå målceller.

Med disse ulempene med AFP i tankene, oppfant Dr. Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, Frankrike) Antiaging glycopeptide, som senere er produsert av ProtoKinetix Inc. (St. Marys, West Virginia, USA). ProtoKinetix' antialdringsglykopeptid, PKX-001, er en liten, stabil, syntetisk kopi av den større, mindre stabile AFP.

PKX-001 har gått gjennom en serie tester i ulike utkontrakterte laboratorier i Europa og Nord-Amerika. Disse testene har bevist sin evne til å beskytte en mengde cellelinjer (Hela-celler, voksne fibroblaster, neonatale fibroblaster, humane nevronale stamceller, mus-nevronale stamceller, museøyceller, blodplater, klynge av differensiering 34+ (CD34+) celler, og keratinocytter) mot ultrafiolett A (UVA), ultrafiolett C (UVC), hydrogenperoksid, inflammatorisk (ILβ), tid, temperatur (-196°C, -80°C, -3°C, 3°C, 4°C 15°C og 22°C) og lavt serum induserte celledød ved pH-er fra 5,3-10,5. I tillegg til å beskytte celleoverlevelse bevarer PKX-001 også cellefunksjonalitet. Dette har blitt testet via stamcellemarkører, CD34+ funksjonalitetstester og in vivo-studier der PKX-001-behandlede transplanterte øyceller ble funnet å redusere blodsukkerkonsentrasjonen i diabetiske mus med 40 % innen dag 40 sammenlignet med øyceller som ble transplantert inn i. mus uten først å ha blitt eksponert for PKX-001.

I lys av de fordelaktige rollene til PKX-001 på cellulær overlevelse og funksjonalitetsbevaring, har teamet vårt evaluert den cytobeskyttende kapasiteten til PKX-001 ved øytransplantasjon, spesielt dens evne til å beskytte mot den diabetogene effekten av Tac.

In vitro-vurdering av menneskelige øyer i kultur med PKX-001-tilskudd har også vist forbedret kvalitet og utbytte av humane øyer etter konservering og beskyttelse mot akutt eksponering for Tac ved klinisk relevante doser sammenlignet med de uten PKX-001-tilskudd. Ytterligere analyse indikerte at holmer behandlet med PKX-001 hadde redusert oksidativt stress, forbedret insulinfrigjøring ved å øke øyeksocytose, redusert holmetap under konservering på grunn av apoptose, selv i nærvær av Tac.

In vivo-studier har supplert alle in vitro-funnene ovenfor, som viste at PKX-001-tilskudd undertrykte tidlig betennelse og forbedret øytransplantasjon med langsiktig effekt.

Den foreslåtte studien er en fase I, ikke-randomisert, åpen, enkeltarms, prospektiv studie med retrospektive kontroller.

Ti voksne Islet-transplantasjonskandidater (18 år og eldre), som anses passende for standard øytransplantasjon ved University of Alberta Hospital, vil bli registrert i denne undersøkelsen.

Retrospektive data fra 10 øytransplantasjonspasienter som har samtykket til kartgjennomgang (protokoll nr.: 000001120 med tittelen: "Pågående gjennomgang av øytransplantasjonspasienter ved University of Alberta" og protokoll nr.: 000001122 med tittelen: "Collaborative Islet Transplant Registry") samlet inn.

Standarden for Care-kontroller vil bli identifisert fra Islet Transplant-programdatabasen (periode: 2014 - 2016) og anonymisert av et enkelt nummereringssystem.

Hypotese:

Transplantasjon av PKX-001-behandlede øyer er trygg og forbedrer graftresultatene.

Hovedmål:

For å demonstrere sikkerhet ved transplantasjon av PKX-001-behandlede øyer.

Sekundære mål:

For å vurdere effektiviteten av transplantasjon av PKX-001-behandlede holmer For å vurdere effektiviteten av tilsetning av PKX-001 under holmekonservering

Prosedyrer:

Før transplantasjon blir pasienten screenet, kvalifisert, listet opp for transplantasjon og underskrevet skjemaet for informert samtykke.

På det tidspunktet et passende øypreparat blir tilgjengelig, vil pasienten motta allogene øyceller transplantert inn i pasienter intraportalt ved perkutan transhepatisk tilgang.

Øytransplantasjon vil bli utført under gjeldende immunsuppresjonsregime, inkludert: induksjon (Alemtuzumab/Basiliximab) og langvarig immunsuppresjon (Prograf/Cellcept). Engraftment-regimet inkluderer antiinflammatoriske medisiner (Etanercept/Anakinra) og intravenøst ​​insulin og heparin. Den eneste ekstra intervensjonen som brukes i denne pilotforsøket, er tilsetningen av undersøkelsesmidlet, PKX-001, til øybehandling.

Følge opp:

Deltakerne vil gjennomgå en 3-måneders oppfølgingsperiode etter deres første eller påfølgende øytransplantasjon.

Det kreves ingen studiespesifikke oppfølgingsbesøk for denne studien. Studieemner vil bli fulgt i henhold til standarden for omsorg. For å evaluere de primære og sekundære endepunktene, vil følgende målinger samlet inn på studieobjekter på tidspunktene som er angitt i henhold til standard omsorg, bli gjennomgått og registrert frem til dag 30 etter transplantasjon:

Klinisk vurdering av transplantasjonsstipendiat eller ansatte; Blodarbeid etter transplantasjon (i henhold til Standard of Care); Metabolsk testing: Sikre (eller arginin); Glukoseregistreringer for egenkontroll. Forekomst av primær ikke-funksjon (se ordliste for definisjon); Forekomst av uønskede hendelser eller alvorlige bivirkninger kan rapporteres på alle dager etter transplantasjon; Abdominal Ultralyd med Doppler rapport (klinisk signifikante funn). Studien vil forbli åpen for å samle alle 10 mottakers oppfølgingsdata til 3 måneder etter transplantasjon. Primær og sekundær utfallsrapportering vil skje 90 dager etter transplantasjonen av den siste pasienten til forsøket.