Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Transplantation d'îlots à l'aide de PKX-001

4 octobre 2023 mis à jour par: University of Alberta

Étude clinique utilisant le glycopeptide anti-âge (PKX-001) dans la transplantation d'îlots

La greffe d'îlots est une procédure utilisée chez les personnes atteintes de diabète de type 1 difficile à contrôler. Les cellules productrices d'insuline (îlots) sont isolées du pancréas d'un donneur décédé. Une fois les cellules soigneusement isolées du pancréas du donneur, les îlots sont transplantés dans le foie du receveur. Ces îlots transplantés peuvent produire de l'insuline.

L'un des défis de la greffe d'îlots est la mort de certains des îlots greffés due à l'inflammation, au stress oxydatif et à l'exposition à des agents immunosuppresseurs diabétogènes associés à une altération fonctionnelle des îlots et à la perte du greffon, en particulier liée à l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine, y compris le tacrolimus (Tac ).

Le glycopeptide anti-âge (PKX-001) est une petite réplique synthétique stable des protéines antigel (AFP), présentes naturellement dans les poissons de l'Arctique et de l'Antarctique et dont il a été démontré qu'elles protègent les cellules contre les conditions nocives. Le PKX-001 est un nouveau médicament dont il a été démontré dans des études en laboratoire qu'il aide les cellules des îlots à survivre à l'isolement et à les maintenir en bonne santé et fonctionnelles. Plus important encore, des études animales ont montré que les îlots traités avec PKX-001 étaient protégés de la toxicité immunosuppressive (Tac) et conservaient leur fonction chez les animaux recevant une greffe d'îlots.

Cette étude impliquera jusqu'à 10 participants de la liste d'attente de greffe d'îlots du Programme clinique de greffe d'îlots. Tous les participants recevront des îlots traités avec le médicament PKX-001. Le PKX-001 sera utilisé uniquement dans le processus de préservation des îlots et ne sera pas administré aux participants comme médicament.

Le but de cette étude est de confirmer l'innocuité de la transplantation d'îlots traités par PKX-001 et d'évaluer la capacité cytoprotectrice de PKX-001 dans la transplantation d'îlots, en particulier sa capacité à protéger contre le dysfonctionnement du greffon induit par Tac.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan

La transplantation d'îlots cliniques est aujourd'hui une modalité acceptée pour traiter des patients diabétiques sélectionnés présentant des événements hypoglycémiques fréquents et une responsabilité glycémique sévère. Bien que les résultats de la transplantation d'îlots se soient améliorés de manière significative dans les centres hautement spécialisés avec un taux d'indépendance à l'insuline à 5 ans supérieur à 50 %, une proportion de patients nécessite une réintroduction ultérieure de l'insuline. Tac peut être en partie responsable de la durabilité limitée des îlots et du besoin de plusieurs donneurs pour chaque receveur malgré sa capacité à prévenir le rejet et la récidive auto-immune. Des études in vitro d'îlots exposés à des immunosuppresseurs ont montré que des niveaux de Tac supérieurs à 10-100 mg/L provoquent la vacuolisation et la destruction des îlots en culture.

Les protéines antigel (AFP) ont suscité un intérêt considérable pour leur capacité à protéger les cellules dans diverses conditions. Cependant, leur grande taille limite leur utilisation en médecine car ils sont incapables de passer à travers les capillaires dans le tissu interstitiel et sont incapables d'atteindre les cellules cibles.

Avec ces inconvénients des AFP à l'esprit, le Dr Géraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, France) a inventé le glycopeptide anti-âge, qui est ensuite fabriqué par ProtoKinetix Inc. (St. Marys, Virginie-Occidentale, États-Unis). Le glycopeptide anti-âge de ProtoKinetix, PKX-001, est une petite réplique synthétique stable de l'AFP plus grande et moins stable.

PKX-001 a subi une série de tests dans divers laboratoires externalisés en Europe et en Amérique du Nord. Ces tests ont prouvé sa capacité à protéger une multitude de lignées cellulaires (cellules Hela, fibroblastes adultes, fibroblastes néonatals, cellules souches neuronales humaines, cellules souches neuronales de souris, cellules des îlots de souris, plaquettes sanguines, cluster de cellules de différenciation 34+ (CD34+), et kératinocytes) contre les ultraviolets A (UVA), ultraviolets C (UVC), Peroxyde d'hydrogène, Inflammatoire (ILβ), Temps, Température (-196°C, -80°C, -3°C, 3°C, 4°C , 15°C et 22°C) et la mort cellulaire induite par le faible sérum à des pH de 5,3 à 10,5. En plus de protéger la survie des cellules, PKX-001 préserve également la fonctionnalité des cellules. Cela a été testé via des marqueurs de cellules souches, des tests de fonctionnalité CD34 + et des études in vivo où des cellules d'îlots transplantées traitées au PKX-001 se sont avérées réduire les concentrations de glucose sanguin chez les souris diabétiques de 40% au jour 40 par rapport aux cellules d'îlots qui ont été transplantées dans souris sans avoir été préalablement exposées au PKX-001.

À la lumière des rôles bénéfiques de PKX-001 sur la survie cellulaire et la préservation de la fonctionnalité, notre équipe a évalué la capacité cytoprotectrice de PKX-001 dans la greffe d'îlots, en particulier sa capacité de protection contre l'effet diabétogène de Tac.

L'évaluation in vitro d'îlots humains en culture avec une supplémentation en PKX-001 a également montré une amélioration de la qualité et du rendement des îlots humains après conservation et une protection contre l'exposition aiguë au Tac à des doses cliniquement pertinentes par rapport à ceux sans supplémentation en PKX-001. Une analyse plus approfondie a indiqué que les îlots traités avec PKX-001 présentaient une diminution du stress oxydatif, une amélioration de la libération d'insuline en augmentant l'exocytose des îlots, une diminution de la perte d'îlots pendant la conservation en raison de l'apoptose, même en présence de Tac.

Des études in vivo ont complété toutes les découvertes in vitro ci-dessus, qui ont démontré que la supplémentation en PKX-001 supprimait l'inflammation précoce et améliorait la greffe d'îlots avec une efficacité à long terme.

L'étude proposée est un essai prospectif de phase I, non randomisé, ouvert, à un seul bras, utilisant des contrôles rétrospectifs.

Dix candidats adultes à la greffe d'îlots (18 ans et plus), jugés appropriés pour une greffe d'îlots standard à l'hôpital de l'Université de l'Alberta, seront inscrits à cette enquête.

Les données rétrospectives de 10 patients transplantés d'îlots ont consenti à l'examen des dossiers (protocole n° : 000001120 intitulé : « Ongoing review of islet transplant patients at the University of Alberta » et protocole n° : 000001122 intitulé : « Collaborative Islet Transplant Registry ») seront également collectés.

Les contrôles de la norme de soins seront identifiés à partir de la base de données du programme Islet Transplant (période : 2014 - 2016) et anonymisés par un système de numérotation simple.

Hypothèse:

La transplantation d'îlots traités au PKX-001 est sûre et améliore les résultats de la greffe.

Objectif principal:

Démontrer l'innocuité de la transplantation d'îlots traités au PKX-001.

Objectifs secondaires :

Évaluer l'efficacité de la transplantation d'îlots traités au PKX-001 Évaluer l'efficacité de l'ajout de PKX-001 pendant la préservation des îlots

Procédures:

Avant la transplantation, le patient est examiné, qualifié, répertorié pour la transplantation et signe le formulaire de consentement éclairé.

Au moment où une préparation d'îlots appropriée devient disponible, le patient recevra des cellules d'îlots allogéniques transplantées chez les patients de manière intraportale par un accès transhépatique percutané.

La greffe d'îlots sera réalisée selon le schéma d'immunosuppression actuel comprenant : l'induction (Alemtuzumab/Basiliximab) et l'immunosuppression à long terme (Prograf/Cellcept). Le schéma de prise de greffe comprend des médicaments anti-inflammatoires (Etanercept/Anakinra) et de l'insuline et de l'héparine par voie intraveineuse. La seule intervention supplémentaire utilisée dans cet essai pilote est l'ajout de l'agent expérimental, PKX-001, au traitement des îlots.

Suivi:

Les participants subiront une période de suivi de 3 mois après leur greffe d'îlots initiale ou ultérieure.

Aucune visite de suivi spécifique à l'étude n'est requise pour cette étude. Les sujets de l'étude seront suivis conformément à la norme de soins. Dans le but d'évaluer les critères d'évaluation primaires et secondaires, les mesures suivantes recueillies sur les sujets de l'étude aux moments indiqués selon la norme de soins, seront examinées et enregistrées jusqu'au jour 30 après la greffe :

Évaluation clinique par un boursier ou un membre du personnel en transplantation ; Analyse sanguine post-transplantation (conformément à la norme de soins ); Tests métaboliques : Ensure (ou Arginine) ; Enregistrements de glycémie pour l'auto-surveillance. Incidence de non-fonctionnement primaire (voir le glossaire pour la définition); L'incidence des événements indésirables ou des événements indésirables graves peut être signalée n'importe quel jour après la greffe ; Échographie abdominale avec rapport Doppler (résultats cliniquement significatifs). L'étude restera ouverte pour collecter les données de suivi des 10 receveurs jusqu'à 3 mois après la greffe. Les rapports sur les résultats primaires et secondaires auront lieu 90 jours après la greffe du dernier patient de l'essai.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

6

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Clinical Islet Transplant Program CITP
  • Numéro de téléphone: 780-492-2709
  • E-mail: citp@ualberta.ca

Lieux d'étude

  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G2C8
        • Recrutement
        • University of Alberta
        • Chercheur principal:
          • James Shapiro, MD, PhD
        • Contact:
          • Clinical Islet Transplant Program CITP
          • Numéro de téléphone: 780-492-7942
          • E-mail: citp@ualberta.ca

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 68 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Pour être éligible, le participant doit avoir un diabète sucré de type 1 (T1DM) depuis plus de 5 ans, compliqué par au moins 1 des situations suivantes qui persistent malgré des efforts intensifs de gestion de l'insuline :

    1. Diminution de la conscience de l'hypoglycémie, définie par l'absence de symptômes autonomes adéquats à une glycémie < 3,0 mmol/L, indiquée par au moins 1 épisode d'hypoglycémie grave nécessitant l'assistance d'un tiers dans les 12 mois, un score de Clarke ≥ 4, une hypoglycémie ( HYPO) score ≥1 000, indice de labilité (LI) ≥400 ou HYPO/LI combiné >400/>300.

    2. Instabilité métabolique, caractérisée par des taux de glucose sanguin erratiques qui interfèrent avec les activités quotidiennes et/ou 1 ou plusieurs visites à l'hôpital pour une acidocétose diabétique au cours des 12 derniers mois.

      Les participants doivent être capables de comprendre le but et les risques de l'étude et doivent signer une déclaration de consentement éclairé.

  • Critères d'inclusion du contrôle rétrospectif :

Tous les participants témoins seront inclus selon le régime d'immunosuppression/prise de greffe utilisé dans ce projet pilote, en particulier la norme actuelle de greffe d'îlots de soins à l'hôpital de l'Université de l'Alberta : Alemtuzumab/basiliximab, anakinra, étanercept, mycophénolate mofétil et tacrolimus.

Critère d'exclusion:

  • Antécédents d'inscription à tout autre essai de greffe d'îlots (à la discrétion de l'investigateur).
  • Maladie cardiaque coexistante grave, caractérisée par l'une de ces affections : (a) infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois) ; (b) fraction d'éjection ventriculaire gauche <30 % ; ou (c) preuve d'ischémie à l'examen cardiaque fonctionnel.
  • Abus actif d'alcool ou de substances, y compris le tabagisme (doit être abstinent pendant 6 mois avant l'inscription pour la greffe).
  • Trouble psychiatrique faisant du patient un candidat inapproprié pour la transplantation (par exemple, schizophrénie, trouble bipolaire ou dépression majeure instable ou non contrôlée par les médicaments actuels).
  • Antécédents de non-adhésion aux régimes prescrits.
  • Infection active, y compris l'hépatite C, l'hépatite B, le VIH ou la tuberculose (TB) (sujets avec un dérivé protéique purifié (PPD) positif effectué dans l'année suivant l'inscription et sans antécédent de chimioprophylaxie adéquate).
  • Tout antécédent ou tumeur maligne actuelle, à l'exception du cancer squameux ou basal de la peau.
  • IMC > 35 kg/m2 lors de la visite de dépistage.
  • Âge inférieur à 18 ans ou supérieur à 68 ans.
  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré <60 mL/min/1,73 m2.
  • Présence ou antécédents de macroalbuminurie (> 300 mg/g de créatinine).
  • Suspicion clinique de néphrite (hématurie, sédiment urinaire actif) ou d'insuffisance rénale évoluant rapidement (par ex. Augmentation de la créatinine sérique de 25 % au cours des 3 à 6 derniers mois).
  • Hb de base < 105 g/L (<10,5 g/dL) chez les femmes ou < 120 g/L (<12 g/dL) chez les hommes.
  • Tests de la fonction hépatique de dépistage de base en dehors de la plage normale, à l'exception du syndrome de Gilbert non compliqué. Un panel initial de test de la fonction hépatique (LFT) avec des valeurs > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) exclura un patient sans re-test ; un nouveau test pour toute valeur comprise entre la LSN et 1,5 fois la LSN doit être effectué, et si les valeurs restent élevées au-dessus des limites normales, le patient sera exclu.
  • Rétinopathie proliférative non traitée.
  • Test de grossesse positif, intention de grossesse future ou intention de procréer des sujets masculins, non-respect des mesures contraceptives efficaces ou allaitement actuel.
  • Preuve d'une sensibilisation significative sur le panel d'anticorps réactifs (PRA) (à la discrétion de l'investigateur).
  • Besoin en insuline > 1,0 U/kg/jour
  • HbA1C > 12 %.
  • Hyperlipidémie non contrôlée [cholestérol LDL à jeun > 3,4 mmol/L (133 mg/dL), traité ou non traité ; et/ou triglycérides à jeun > 2,3 mmol/L (90 mg/dL)].
  • Sous traitement pour une condition médicale nécessitant l'utilisation chronique de stéroïdes.
  • Utilisation de coumadin ou d'un autre traitement anticoagulant (sauf l'aspirine) ou patient avec un temps de prothrombine (TP) / rapport international normalisé (INR) > 1,5.
  • Maladie cœliaque non traitée.
  • Les patients atteints de la maladie de Basedow seront exclus à moins d'avoir été préalablement traités de manière adéquate par un traitement ablatif à l'iode radioactif.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe de traitement
Le PKX-001 sera ajouté au milieu CMRL-1066 de préservation des îlots à une concentration finale de 3 mg/mL pendant le processus d'isolement des îlots. Le jour de la transplantation, les îlots conservés additionnés de PKX-001 sont collectés et lavés avec Transplant Media, qui ne contient pas de PKX-001, en tant que procédure standard. L'équipe d'isolement évaluera le produit final des îlots sur la base d'analyses standard. Les îlots sont maintenus pendant un minimum de 6 heures jusqu'à 72 heures dans un milieu à base de CMRL1066 supplémenté contenant du PKX-001 jusqu'au moment de la greffe. Lorsque les critères minimaux de libération du produit sont remplis, les îlots seront cliniquement transplantés chez les patients par voie intraportale.
Médicament: Glycopeptide anti-âge
Le glycopeptide anti-âge (PKX-001) sera ajouté au milieu de conservation des îlots pendant le processus d'isolement des îlots. Le jour de la transplantation, les îlots conservés additionnés de PKX-001 sont collectés et lavés avec Transplant Media, qui ne contient pas de PKX-001, en tant que procédure standard. L'équipe d'isolement évaluera le produit final des îlots sur la base des tests standard utilisés dans les pratiques de soins standard. Lorsque les critères minimaux de libération du produit sont remplis, les îlots seront cliniquement transplantés chez les patients par voie intraportale par accès transhépatique percutané.
Autres noms:
  • PKX-001
  • AAGP

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Morbidité des événements indésirables
Délai: Jusqu'à 1 an après la greffe
Morbidité des événements indésirables dans l'année suivant la greffe
Jusqu'à 1 an après la greffe
Morbidité des événements indésirables graves
Délai: Jusqu'à 1 an après la greffe
Morbidité des événements indésirables dans l'année suivant la greffe
Jusqu'à 1 an après la greffe

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants ayant une indépendance à l'insuline
Délai: Jour 90 post-transplantation
Nombre de participants qui atteignent l'indépendance de l'insuline au jour 90 après la greffe
Jour 90 post-transplantation
Rendement des îlots
Délai: Jour 0
Différence de rendement des îlots entre le groupe de traitement et les données du protocole standard actuel
Jour 0
Indice de greffe
Délai: Jour 90 post-transplantation
Différence d'indice de prise de greffe entre le groupe de traitement et les données du protocole standard actuel
Jour 90 post-transplantation
Viabilité des îlots
Délai: Jour 0
Différence de viabilité des îlots entre le groupe de traitement et les données du protocole standard actuel
Jour 0
Libération d'insuline stimulée par le glucose
Délai: Jour 0
Différence de libération d'insuline stimulée par le glucose entre le groupe de traitement et les données du protocole standard actuel
Jour 0
Taux de consommation d'oxygène
Délai: Jour 0
Différence de ratio de consommation d'oxygène entre le groupe de traitement et les données du protocole standard actuel
Jour 0
Besoin en insuline
Délai: Jour 0
Différence des besoins en insuline entre le groupe de traitement et les données du protocole standard actuel
Jour 0
Score bêta-2
Délai: Jour 0
Différence de score bêta-2 entre le groupe de traitement et les données du protocole standard actuel
Jour 0

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Alberta

Collaborateurs

ProtoKinetix Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: James Shapiro, MD, PhD, University of Alberta

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

17 février 2017

Achèvement primaire (Estimé)

1 septembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 septembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 février 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

2 mars 2017

Première publication (Réel)

8 mars 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 octobre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 octobre 2023

Dernière vérification

1 octobre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Pro00067564

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur Diabète sucré de type 1

Rechercher des essais similaires

Sponsors et collaborateurs

Les conditions médicales

Interventions en matière de drogue

CROs by country

CROs in Indonesia

Conditions

Maladies rares

Interventions en matière de drogue

Compléments alimentaires

Commanditaire / collaborateurs

Emplacements

3
S'abonner