Ötransplantation med PKX-001

Bakgrund

Klinisk ötransplantation är idag en accepterad metod för att behandla utvalda diabetespatienter med frekventa hypoglykemiska händelser och allvarlig glykemisk risk. Även om resultaten av ötransplantation har förbättrats avsevärt i högspecialiserade centra med en 5-års insulinoberoendegrad som överstiger 50 %, behöver en del av patienterna återinföra insulin senare. Tac kan vara delvis ansvarig för den begränsade hållbarheten på öarna och behovet av flera donatorer för varje mottagare, trots dess förmåga att förhindra avstötning och autoimmuna återfall. In vitro-studier av öar exponerade för immunsuppressiva medel har visat att Tac-nivåer över 10-100 mg/L orsakar vakuolisering och förstörelse av öar i kultur.

Frostskyddsproteiner (AFP) har genererat stort intresse för deras förmåga att skydda celler under en mängd olika förhållanden. Men deras stora storlek begränsar deras användning inom medicin eftersom de inte kan passera genom kapillärer in i interstitiell vävnad och inte kan nå målceller.

Med dessa nackdelar med AFP i åtanke, uppfann Dr. Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, Frankrike) Antiaging glycopeptide, som senare tillverkas av ProtoKinetix Inc. (St. Marys, West Virginia, USA). ProtoKinetix anti-aging glykopeptid, PKX-001, är en liten, stabil, syntetisk kopia av den större, mindre stabila AFP.

PKX-001 har gått igenom en serie tester i olika utlokaliserade laboratorier i Europa och Nordamerika. Dessa tester har visat sin förmåga att skydda en mängd cellinjer (Hela-celler, vuxenfibroblaster, neonatala fibroblaster, humana neuronala stamceller, musneuronala stamceller, musöceller, blodplättar, kluster av differentiering 34+ (CD34+) celler, och keratinocyter) mot ultraviolett A (UVA), ultraviolett C (UVC), väteperoxid, inflammatorisk (ILβ), tid, temperatur (-196°C, -80°C, -3°C, 3°C, 4°C 15°C och 22°C) och lågt serum inducerade celldöd vid pH från 5,3-10,5. Förutom att skydda cellöverlevnad bevarar PKX-001 även cellfunktionalitet. Detta har testats via stamcellsmarkörer, CD34+ funktionalitetstester och in vivo-studier där PKX-001-behandlade transplanterade öceller visade sig minska blodsockerkoncentrationen hos diabetiska möss med 40 % på dag 40 jämfört med öceller som transplanterades till möss utan att först ha exponerats för PKX-001.

I ljuset av de fördelaktiga rollerna för PKX-001 för cellulär överlevnad och bevarande av funktionalitet, har vårt team utvärderat den cytoprotektiva kapaciteten hos PKX-001 vid ötransplantation, särskilt dess förmåga att skydda mot den diabetogena effekten av Tac.

In vitro-bedömning av mänskliga öar i kultur med PKX-001-tillskott har också visat förbättrad kvalitet och utbyte av mänskliga öar efter konservering och skydd mot akut exponering för Tac vid kliniskt relevanta doser jämfört med de utan PKX-001-tillskott. Ytterligare analys indikerade att öar som behandlats med PKX-001 hade minskad oxidativ stress, förbättrad insulinfrisättning genom ökad ö-exocytos, minskad förlust av öar under konservering på grund av apoptos, även i närvaro av Tac.

In vivo-studier har kompletterat alla in vitro-fynd ovan, som visade att PKX-001-tillskott undertryckte tidig inflammation och förbättrade öengraftment med långtidseffekt.

Den föreslagna studien är en fas I, icke-randomiserad, öppen, enkelarms, prospektiv studie med retrospektiva kontroller.

Tio vuxna Islet-transplantationskandidater (18 år och äldre), som anses lämpliga för standardötransplantation vid University of Alberta Hospital kommer att inkluderas i denna undersökning.

Retrospektiva data från 10 ötransplanterade patienter som godkänts för kartgranskning (protokoll nr: 000001120 med titeln: "Pågående granskning av ötransplantationspatienter vid University of Alberta" och protokoll nr: 000001122 med titeln: "Collaborative Islet Transplant Registry") samlade in.

Standarden på Care-kontroller kommer att identifieras från Islet Transplant-programdatabasen (period: 2014 - 2016) och anonymiseras med ett enkelt numreringssystem.

Hypotes:

Transplantation av PKX-001-behandlade öar är säker och förbättrar transplantatresultaten.

Huvudmål:

För att demonstrera säkerheten vid transplantation av PKX-001-behandlade öar.

Sekundära mål:

För att bedöma effektiviteten av transplantation av PKX-001-behandlade öar För att bedöma effektiviteten av tillsats av PKX-001 under bevarande av öar

Tillvägagångssätt:

Före transplantation screenas patienten, kvalificeras, listas för transplantation och undertecknar formuläret för informerat samtycke.

När ett lämpligt öpreparat blir tillgängligt kommer patienten att få allogena öceller transplanterade till patienter intraportalt genom perkutan transhepatisk åtkomst.

Ötransplantation kommer att utföras under den nuvarande immunsuppressionsregimen inklusive: induktion (Alemtuzumab/Basiliximab) och långvarig immunsuppression (Prograf/Cellcept). Engraftmentregimen inkluderar antiinflammatoriska läkemedel (Etanercept/Anakinra) och intravenöst insulin och heparin. Det enda ytterligare ingrepp som används i detta pilotförsök är tillägget av undersökningsmedlet, PKX-001, till bearbetning av öar.

Uppföljning:

Deltagarna kommer att genomgå en 3-månaders uppföljningsperiod efter deras första eller efterföljande ötransplantation.

Det krävs inga studiespecifika uppföljningsbesök för denna studie. Studieämnen kommer att följas enligt standarden för vård. I syfte att utvärdera de primära och sekundära effektmåtten kommer följande mätningar som samlats in på försökspersoner vid de tidpunkter som anges enligt standardvården att granskas och registreras fram till dag 30 efter transplantation:

Klinisk bedömning av transplantationsstipendiat eller personal; Blodarbete efter transplantation (enligt Standard of Care); Metabolisk testning: Se till (eller arginin); Glukosregister för självövervakning. Förekomst av primär icke-funktion (se ordlista för definition); Incidensen av biverkningar eller allvarliga biverkningar kan rapporteras vilken dag som helst efter transplantationen; Abdominalt ultraljud med Doppler-rapport (kliniskt signifikanta fynd). Studien kommer att förbli öppen för att samla in alla 10 mottagares uppföljningsdata till 3 månader efter transplantationen. Primär och sekundär resultatrapportering kommer att ske 90 dagar efter transplantationen av den sista patienten till prövningen.