Inseltransplantation mit PKX-001

Hintergrund

Die klinische Inseltransplantation ist heute eine akzeptierte Methode zur Behandlung ausgewählter Diabetiker mit häufigen hypoglykämischen Ereignissen und schwerer Blutzuckeranfälligkeit. Obwohl sich die Ergebnisse der Inseltransplantation in hochspezialisierten Zentren mit einer 5-Jahres-Insulinunabhängigkeitsrate von über 50 % deutlich verbessert haben, benötigt ein Teil der Patienten später eine Wiedereinführung von Insulin. Tac ist möglicherweise teilweise für die begrenzte Haltbarkeit der Inseln und die Notwendigkeit mehrerer Spender für jeden Empfänger verantwortlich, obwohl es Abstoßung und Autoimmunrezidive verhindern kann. In-vitro-Studien an Inseln, die Immunsuppressiva ausgesetzt waren, haben gezeigt, dass Tac-Werte über 10–100 mg/L zu einer Vakuolisierung und Zerstörung von Inseln in Kultur führen.

Antifreeze-Proteine ​​(AFPs) haben aufgrund ihrer Fähigkeit, Zellen unter verschiedenen Bedingungen zu schützen, großes Interesse geweckt. Ihre große Größe schränkt jedoch ihre Verwendung in der Medizin ein, da sie nicht in der Lage sind, durch Kapillaren in interstitielles Gewebe zu gelangen und Zielzellen nicht zu erreichen.

Mit diesen Nachteilen von AFPs im Hinterkopf erfand Dr. Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, Frankreich) das Anti-Aging-Glykopeptid, das später von ProtoKinetix Inc. (St. Marys, West Virginia, USA). Das Anti-Aging-Glykopeptid PKX-001 von ProtoKinetix ist eine kleine, stabile, synthetische Nachbildung des größeren, weniger stabilen AFP.

PKX-001 hat eine Reihe von Tests in verschiedenen ausgelagerten Laboren in Europa und Nordamerika durchlaufen. Diese Tests haben ihre Fähigkeit bewiesen, eine Vielzahl von Zelllinien zu schützen (Hela-Zellen, adulte Fibroblasten, neonatale Fibroblasten, menschliche neuronale Stammzellen, neuronale Stammzellen der Maus, Inselzellen der Maus, Blutplättchen, Differenzierungscluster 34+ (CD34+)-Zellen, und Keratinozyten) gegen Ultraviolett A (UVA), Ultraviolett C (UVC), Wasserstoffperoxid, Entzündungshemmer (ILβ), Zeit, Temperatur (-196 °C, -80 °C, -3 °C, 3 °C, 4 °C). , 15°C und 22°C) und niedriges Serum induzierten Zelltod bei pH-Werten von 5,3–10,5. PKX-001 schützt nicht nur das Zellüberleben, sondern bewahrt auch die Zellfunktionalität. Dies wurde mithilfe von Stammzellmarkern, CD34+-Funktionstests und In-vivo-Studien getestet, bei denen festgestellt wurde, dass mit PKX-001 behandelte transplantierte Inselzellen die Blutzuckerkonzentration bei diabetischen Mäusen bis zum 40. Tag im Vergleich zu Inselzellen, denen transplantiert wurde, um 40 % senken Mäuse, ohne vorher PKX-001 ausgesetzt zu werden.

Angesichts der vorteilhaften Rolle von PKX-001 für das Zellüberleben und den Funktionserhalt hat unser Team die zytoprotektive Kapazität von PKX-001 bei Inseltransplantationen bewertet, insbesondere seine Schutzkapazität gegen die diabetogene Wirkung von Tac.

Die In-vitro-Untersuchung menschlicher Inseln in Kultur mit PKX-001-Supplementierung hat im Vergleich zu denen ohne PKX-001-Supplementierung auch eine verbesserte Qualität und Ausbeute menschlicher Inseln nach der Konservierung sowie Schutz vor akuter Tac-Exposition in klinisch relevanten Dosen gezeigt. Weitere Analysen zeigten, dass mit PKX-001 behandelte Inseln einen verringerten oxidativen Stress, eine verbesserte Insulinfreisetzung durch erhöhte Inselexozytose und einen verringerten Inselverlust während der Konservierung aufgrund von Apoptose aufwiesen, selbst in Gegenwart von Tac.

In-vivo-Studien haben alle oben genannten In-vitro-Ergebnisse ergänzt, die zeigten, dass eine PKX-001-Supplementierung frühe Entzündungen unterdrückte und die Inseltransplantation mit langfristiger Wirksamkeit verbesserte.

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine nicht randomisierte, offene, einarmige, prospektive Phase-I-Studie mit retrospektiven Kontrollen.

Zehn erwachsene Inseltransplantationskandidaten (18 Jahre und älter), die für eine Standard-Inseltransplantation am University of Alberta Hospital als geeignet erachtet werden, werden in diese Untersuchung aufgenommen.

Retrospektive Daten von 10 Inseltransplantationspatienten, die einer Diagrammüberprüfung zugestimmt haben (Protokoll-Nr.: 000001120 mit dem Titel: „Laufende Überprüfung von Inseltransplantationspatienten an der University of Alberta“ und Protokoll-Nr.: 000001122 mit dem Titel: „Collaborative Islet Transplant Registry“), werden ebenfalls erfasst gesammelt.

Der Standard der Pflegekontrollen wird aus der Datenbank des Islet Transplant-Programms (Zeitraum: 2014–2016) ermittelt und durch ein einfaches Nummerierungssystem anonymisiert.

Hypothese:

Die Transplantation von mit PKX-001 behandelten Inseln ist sicher und verbessert die Transplantationsergebnisse.

Hauptziel:

Um die Sicherheit der Transplantation von mit PKX-001 behandelten Inseln zu demonstrieren.

Sekundäre Ziele:

Beurteilung der Wirksamkeit der Transplantation von mit PKX-001 behandelten Inseln. Beurteilung der Wirksamkeit der Zugabe von PKX-001 während der Inselkonservierung

Verfahren:

Vor der Transplantation wird der Patient untersucht, qualifiziert, für die Transplantation aufgeführt und unterzeichnet die Einverständniserklärung.

Sobald ein geeignetes Inselpräparat verfügbar ist, erhält der Patient allogene Inselzellen, die dem Patienten intraportal über einen perkutanen transhepatischen Zugang transplantiert werden.

Die Inseltransplantation wird unter dem aktuellen Immunsuppressionsschema durchgeführt, einschließlich: Induktion (Alemtuzumab/Basiliximab) und langfristige Immunsuppression (Prograf/Cellcept). Das Transplantationsschema umfasst entzündungshemmende Medikamente (Etanercept/Anakinra) sowie intravenöses Insulin und Heparin. Der einzige zusätzliche Eingriff, der in diesem Pilotversuch verwendet wird, ist die Zugabe des Prüfpräparats PKX-001 zur Inselverarbeitung.

Nachverfolgen:

Die Teilnehmer durchlaufen nach ihrer ersten oder nachfolgenden Inseltransplantation eine dreimonatige Nachbeobachtungszeit.

Für diese Studie sind keine studienspezifischen Nachuntersuchungen erforderlich. Die Studienteilnehmer werden gemäß dem Pflegestandard betreut. Zum Zweck der Bewertung der primären und sekundären Endpunkte werden die folgenden Messungen, die an den Studienteilnehmern zu den gemäß dem Pflegestandard angegebenen Zeitpunkten erfasst wurden, in Diagrammen überprüft und bis zum 30. Tag nach der Transplantation aufgezeichnet:

Klinische Beurteilung durch Transplantationsstipendiaten oder -mitarbeiter; Blutuntersuchungen nach der Transplantation (gemäß Standard of Care); Stoffwechseltests: Stellen Sie sicher (oder Arginin); Glukoseaufzeichnungen zur Selbstüberwachung. Inzidenz primärer Nichtfunktion (Definition siehe Glossar); Das Auftreten unerwünschter Ereignisse oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse kann an jedem Tag nach der Transplantation gemeldet werden; Abdomen-Ultraschall mit Doppler-Bericht (klinisch bedeutsame Befunde). Die Studie bleibt offen, um die Follow-up-Daten aller 10 Empfänger bis 3 Monate nach der Transplantation zu sammeln. Die Berichterstattung über primäre und sekundäre Ergebnisse erfolgt 90 Tage nach der Transplantation des letzten Patienten der Studie.