Ø-transplantation ved hjælp af PKX-001

Baggrund

Klinisk ø-transplantation er i dag en accepteret modalitet til behandling af udvalgte diabetespatienter med hyppige hypoglykæmiske hændelser og alvorlig glykæmisk risiko. Selvom resultaterne af øtransplantation er forbedret væsentligt i højt specialiserede centre med en 5-årig insulinuafhængighedsgrad på over 50 %, kræver en del af patienterne genindførelse af insulin senere. Tac kan være delvist ansvarlig for den begrænsede ø-holdbarhed og behovet for flere donorer for hver modtager på trods af dens evne til at forhindre afstødning og autoimmune tilbagefald. In vitro undersøgelser af øer udsat for immunsuppressiva har vist, at Tac-niveauer over 10-100 mg/L forårsager vakuolisering og ødelæggelse af øer i kultur.

Antifryseproteiner (AFP'er) har skabt betydelig interesse for deres evne til at beskytte celler under en række forskellige betingelser. Men deres store størrelse begrænser deres anvendelse i medicin, da de ikke er i stand til at passere gennem kapillærer ind i interstitielt væv og ikke er i stand til at nå målceller.

Med disse ulemper ved AFP'er i tankerne, opfandt Dr. Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, Frankrig) Antiaging glycopeptide, som senere fremstilles af ProtoKinetix Inc. (St. Marys, West Virginia, USA). ProtoKinetix' anti-aging glycopeptid, PKX-001, er en lille, stabil, syntetisk replika af den større, mindre stabile AFP.

PKX-001 har gennemgået en række tests i forskellige udliciterede laboratorier i Europa og Nordamerika. Disse tests har bevist sin evne til at beskytte et væld af cellelinjer (Hela-celler, voksne fibroblaster, neonatale fibroblaster, humane neuronale stamceller, muse neuronale stamceller, museøceller, blodplader, cluster of differentiation 34+ (CD34+) celler, og keratinocytter) mod ultraviolet A (UVA), ultraviolet C (UVC), hydrogenperoxid, inflammatorisk (ILβ), tid, temperatur (-196°C, -80°C, -3°C, 3°C, 4°C 15°C og 22°C) og lavt serum inducerede celledød ved pH-værdier fra 5,3-10,5. Ud over at beskytte celleoverlevelse bevarer PKX-001 også cellefunktionalitet. Dette er blevet testet via stamcellemarkører, CD34+ funktionalitetstests og in vivo undersøgelser, hvor PKX-001-behandlede transplanterede ø-celler viste sig at reducere blodglukosekoncentrationer i diabetiske mus med 40 % på dag 40 sammenlignet med ø-celler, som blev transplanteret ind i. mus uden først at blive udsat for PKX-001.

I lyset af PKX-001's gavnlige roller for cellulær overlevelse og funktionalitetsbevarelse, har vores team evalueret den cytobeskyttende kapacitet af PKX-001 ved øtransplantation, især dens evne til at beskytte mod den diabetogene effekt af Tac.

In vitro-vurdering af humane øer i kultur med PKX-001-tilskud har også vist forbedret kvalitet og udbytte af humane øer efter konservering og beskyttelse mod akut eksponering for Tac ved klinisk relevante doser sammenlignet med dem uden PKX-001-tilskud. Yderligere analyse indikerede, at øer behandlet med PKX-001 havde nedsat oxidativt stress, forbedret insulinfrigivelse ved at øge ø-exocytose, nedsat ø-tab under konservering på grund af apoptose, selv i nærvær af Tac.

In vivo-undersøgelser har suppleret alle in vitro-fund ovenfor, som viste, at PKX-001-tilskud undertrykte tidlig inflammation og forbedrede ø-engraftment med langsigtet effekt.

Det foreslåede studie er et fase I, ikke-randomiseret, åbent, enkeltarms, prospektivt forsøg med retrospektive kontroller.

Ti voksne Islet-transplantationskandidater (18 år og ældre), der anses for passende til standardø-transplantation på University of Alberta Hospital, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

Retrospektive data fra 10 ø-transplanterede patienter, der har givet samtykke til diagramgennemgang (protokol nr.: 000001120 med titlen: "Igangværende gennemgang af øtransplantationspatienter ved University of Alberta" og protokol nr.: 000001122 med titlen: "Collaborative Islet Transplant Registry") vil også blive indsamlet.

Standarden for Care-kontroller vil blive identificeret fra Islet Transplant-programdatabasen (periode: 2014 - 2016) og anonymiseret af et simpelt nummereringssystem.

Hypotese:

Transplantation af PKX-001-behandlede øer er sikker og forbedrer graftresultaterne.

Primært mål:

For at demonstrere sikkerheden ved transplantation af PKX-001-behandlede øer.

Sekundære mål:

At vurdere effektiviteten af ​​transplantation af PKX-001-behandlede øer At vurdere effektiviteten af ​​tilsætning af PKX-001 under økonservering

Procedurer:

Før transplantation bliver patienten screenet, kvalificeret, listet til transplantation og underskrevet samtykkeerklæringen.

På det tidspunkt, hvor et passende øpræparat bliver tilgængeligt, vil patienten modtage allogene øceller transplanteret ind i patienter intraportalt ved perkutan transhepatisk adgang.

Ø-transplantation vil blive udført under det nuværende immunsuppressionsregime, herunder: induktion (Alemtuzumab/Basiliximab) og langvarig immunsuppression (Prograf/Cellcept). Engraftment-kuren inkluderer anti-inflammatorisk medicin (Etanercept/Anakinra) og intravenøs insulin og heparin. Den eneste yderligere intervention, der anvendes i dette pilotforsøg, er tilføjelsen af ​​forsøgsmidlet, PKX-001, til øbehandlingen.

Opfølgning:

Deltagerne vil gennemgå en 3-måneders opfølgningsperiode efter deres første eller efterfølgende ø-transplantation.

Der kræves ingen undersøgelsesspecifikke opfølgningsbesøg til denne undersøgelse. Undersøgelsesemner vil blive fulgt i henhold til standard pleje. Med henblik på at evaluere de primære og sekundære endepunkter, vil følgende målinger indsamlet på forsøgspersoner på de tidspunkter, der er angivet i henhold til standardbehandling, blive gennemgået og registreret op til dag 30 efter transplantation:

Klinisk vurdering af transplantationsstipendiat eller personale; Blodarbejde efter transplantation (i henhold til Standard of Care); Metabolisk testning: Sikre (eller arginin); Glukoseregistreringer til selvovervågning. Forekomst af primær ikke-funktion (se ordliste for definition); Forekomst af uønskede hændelser eller alvorlige hændelser kan rapporteres på en hvilken som helst dag efter transplantation; Abdominal Ultralyd med Doppler rapport (klinisk signifikante fund). Undersøgelsen vil forblive åben for at indsamle alle 10 modtageres opfølgningsdata til 3 måneder efter transplantationen. Primær og sekundær udfaldsrapportering vil finde sted 90 dage efter transplantationen af ​​den sidste patient til forsøget.