Transplante de ilhotas usando PKX-001
Estudo Clínico Utilizando Glicopeptídeo Antienvelhecimento (PKX-001) no Transplante de Ilhotas
O transplante de ilhotas é um procedimento utilizado em pessoas com diabetes tipo 1 de difícil controle. Células produtoras de insulina (ilhotas) são isoladas de um pâncreas de doador falecido. Depois que as células são cuidadosamente isoladas do pâncreas do doador, as ilhotas são transplantadas para o fígado do receptor. Essas ilhotas transplantadas podem produzir insulina.
Um dos desafios com o transplante de ilhotas é a morte de algumas das ilhotas transplantadas devido à inflamação, estresse oxidativo e exposição a agentes imunossupressores diabetogênicos associados ao comprometimento funcional das ilhotas e perda do enxerto, especialmente ligada ao uso de inibidores de calcineurina, incluindo tacrolimus (Tac ).
O glicopeptídeo antienvelhecimento (PKX-001) é uma réplica sintética pequena e estável de proteínas anticongelantes (AFPs), que ocorrem naturalmente em peixes do Ártico e da Antártida e demonstraram proteger as células contra condições nocivas. O PKX-001 é um novo medicamento que demonstrou em estudos de laboratório ajudar as células das ilhotas a sobreviver ao isolamento e mantê-las saudáveis e funcionando. Mais importante ainda, estudos em animais mostraram que as ilhotas tratadas com PKX-001 foram protegidas da toxicidade do imunossupressor (Tac) e mantiveram sua função em animais que receberam transplante de ilhotas.
Este estudo envolverá até 10 participantes da lista de espera para transplante de ilhotas no Programa de Transplante de ilhotas clínicas. Todos os participantes receberão ilhotas tratadas com o medicamento PKX-001. O PKX-001 será usado apenas no processo de preservação das ilhotas e não será administrado aos participantes como medicamento.
O objetivo deste estudo é confirmar a segurança do transplante de ilhotas tratadas com PKX-001 e avaliar a capacidade citoprotetora de PKX-001 no transplante de ilhotas, especialmente sua capacidade de proteger contra a disfunção do enxerto induzida por Tac.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo
O transplante clínico de ilhotas é hoje uma modalidade aceita para tratar pacientes diabéticos selecionados com eventos hipoglicêmicos frequentes e risco glicêmico grave. Embora os resultados do transplante de ilhotas tenham melhorado significativamente em centros altamente especializados com uma taxa de independência de insulina de 5 anos superior a 50%, uma proporção de pacientes requer reintrodução de insulina mais tarde. Tac pode ser parcialmente responsável pela durabilidade limitada das ilhotas e pela necessidade de múltiplos doadores para cada receptor, apesar de sua capacidade de prevenir rejeição e recorrência autoimune. Estudos in vitro de ilhotas expostas a imunossupressores mostraram que níveis de Tac acima de 10-100 mg/L causam vacuolização e destruição de ilhotas em cultura.
As proteínas anticongelantes (AFPs) têm gerado interesse considerável por sua capacidade de proteger as células sob uma variedade de condições. No entanto, seu grande tamanho restringe seu uso na medicina, pois são incapazes de passar pelos capilares para o tecido intersticial e não conseguem atingir as células-alvo.
Com essas desvantagens dos AFPs em mente, a Dra. Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, França) inventou o glicopeptídeo antienvelhecimento, que posteriormente é fabricado pela ProtoKinetix Inc. (St. Marys, Virgínia Ocidental, EUA). O glicopeptídeo antienvelhecimento da ProtoKinetix, PKX-001, é uma réplica sintética pequena e estável do AFP maior e menos estável.
O PKX-001 passou por uma série de testes em diversos laboratórios terceirizados na Europa e América do Norte. Esses testes provaram sua capacidade de proteger uma grande variedade de linhas celulares (células Hela, fibroblastos adultos, fibroblastos neonatais, células-tronco neuronais humanas, células-tronco neuronais de camundongo, células de ilhotas de camundongo, plaquetas sanguíneas, células de cluster de diferenciação 34+ (CD34+), e queratinócitos) contra ultravioleta A (UVA), ultravioleta C (UVC), peróxido de hidrogênio, inflamatório (ILβ), tempo, temperatura (-196°C, -80°C, -3°C, 3°C, 4°C , 15°C e 22°C) e baixa morte celular induzida por soro em pHs de 5,3 -10,5. Além de proteger a sobrevivência celular, o PKX-001 também preserva a funcionalidade celular. Isso foi testado por meio de marcadores de células-tronco, testes de funcionalidade CD34+ e estudos in vivo em que células de ilhotas transplantadas tratadas com PKX-001 reduziram as concentrações de glicose no sangue em camundongos diabéticos em 40% no dia 40 em comparação com células de ilhotas que foram transplantadas para camundongos sem primeiro serem expostos ao PKX-001.
À luz dos papéis benéficos do PKX-001 na sobrevivência celular e preservação da funcionalidade, nossa equipe avaliou a capacidade citoprotetora do PKX-001 em transplante de ilhotas, especialmente sua capacidade de proteção contra o efeito diabetogênico do Tac.
A avaliação in vitro de ilhotas humanas em cultura com suplementação de PKX-001 também mostrou melhor qualidade e rendimento de ilhotas humanas pós-preservação e proteção contra exposição aguda a Tac em doses clinicamente relevantes em comparação com aquelas sem suplementação de PKX-001. Análises posteriores indicaram que as ilhotas tratadas com PKX-001 diminuíram o estresse oxidativo, melhoraram a liberação de insulina por aumentar a exocitose das ilhotas, diminuíram a perda de ilhotas durante a preservação devido à apoptose, mesmo na presença de Tac.
Estudos in vivo complementaram todas as descobertas in vitro acima, que demonstraram que a suplementação de PKX-001 suprimiu a inflamação precoce e melhorou o enxerto de ilhotas com eficácia a longo prazo.
O estudo proposto é um estudo prospectivo de fase I, não randomizado, aberto, de braço único, usando controles retrospectivos.
Dez candidatos a transplante de ilhotas adultos (18 anos ou mais), considerados adequados para transplante de ilhotas padrão no Hospital da Universidade de Alberta serão incluídos nesta investigação.
Dados retrospectivos de 10 pacientes com transplante de ilhotas consentidos para revisão de prontuários (Protocolo nº: 000001120 intitulado: "Revisão contínua de pacientes com transplante de ilhotas na Universidade de Alberta" e Protocolo nº: 000001122 intitulado: "Registro de transplante de ilhotas colaborativo") também serão coletados.
Os controles padrão de atendimento serão identificados a partir do banco de dados do programa Islet Transplant (período: 2014 - 2016) e anonimizados por um sistema de numeração simples.
Hipótese:
O transplante de ilhotas tratadas com PKX-001 é seguro e melhora os resultados do enxerto.
Objetivo primário:
Demonstrar a segurança do transplante de ilhotas tratadas com PKX-001.
Objetivos Secundários:
Avaliar a eficácia do transplante de ilhotas tratadas com PKX-001 Avaliar a eficácia da adição de PKX-001 durante a preservação das ilhotas
Procedimentos:
Antes do transplante, o paciente é examinado, qualificado, listado para transplante e assina o termo de consentimento informado.
No momento em que uma preparação de ilhotas adequada estiver disponível, o paciente receberá células de ilhotas alogênicas transplantadas para pacientes por via intraportal por acesso transhepático percutâneo.
O transplante de ilhotas será realizado sob o regime de imunossupressão atual, incluindo: indução (Alemtuzumab/Basiliximab) e imunossupressão de longo prazo (Prograf/Cellcept). O regime de enxerto inclui medicamentos anti-inflamatórios (Etanercept/Anakinra) e insulina e heparina intravenosa. A única intervenção adicional usada neste teste piloto é a adição do agente experimental, PKX-001, ao processamento de ilhotas.
Seguir:
Os participantes passarão por um período de acompanhamento de 3 meses após o transplante de ilhotas inicial ou subsequente.
Não há visitas de acompanhamento específicas do estudo necessárias para este estudo. Os sujeitos do estudo serão seguidos de acordo com o padrão de atendimento. Com o objetivo de avaliar os endpoints primários e secundários, as seguintes medições coletadas nos participantes do estudo nos pontos de tempo indicados conforme o padrão de atendimento serão revisadas e registradas até o dia 30 após o transplante:
Avaliação clínica por bolsista ou equipe de transplante; Exame de sangue pós-transplante (conforme padrão de atendimento); Testes metabólicos: Assegurar (ou Arginina); Registros de glicose para automonitoramento. Incidência de Não Função Primária (ver Glossário para definição); A incidência de eventos adversos ou eventos adversos graves pode ser relatada em qualquer dia após o transplante; Ultrassonografia abdominal com laudo Doppler (achados clinicamente significativos). O estudo permanecerá aberto para coletar dados de acompanhamento de todos os 10 receptores até 3 meses após o transplante. A notificação dos resultados primários e secundários ocorrerá 90 dias após o transplante do último paciente do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G2C8
- University of Alberta
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Para ser elegível, o participante deve ter diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) por mais de 5 anos, complicado por pelo menos 1 das seguintes situações que persistem apesar dos esforços intensivos de administração de insulina:
- Conscientização reduzida sobre hipoglicemia, definida pela ausência de sintomas autonômicos adequados em níveis de glicose plasmática < 3,0 mmol/L, indicado por 1 ou mais episódios de hipoglicemia grave que requerem assistência de terceiros em 12 meses, escore de Clarke ≥4, hipoglicemiante ( HYPO) pontuação ≥1.000, índice de labilidade (LI) ≥400 ou HYPO/LI combinado >400/>300.
Instabilidade metabólica, caracterizada por níveis erráticos de glicose no sangue que interferem nas atividades diárias e/ou 1 ou mais visitas hospitalares por cetoacidose diabética nos últimos 12 meses.
Os participantes devem ser capazes de entender o propósito e os riscos do estudo e devem assinar uma declaração de consentimento informado.
- Critérios de Inclusão de Controle Retrospectivo:
Todos os participantes de controle serão incluídos de acordo com o regime de imunossupressão/enxerto usado neste piloto, especificamente o padrão atual de transplante de ilhotas no Hospital da Universidade de Alberta: Alemtuzumab/Basiliximab, Anakinra, Etanercept, Micofenolato de Mofetil e Tacrolimus.
Critério de exclusão:
- História de inscrição em quaisquer outros ensaios de transplante de ilhotas (a critério do investigador).
- Doença cardíaca coexistente grave, caracterizada por qualquer uma destas condições: (a) infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses); (b) fração de ejeção do ventrículo esquerdo <30%; ou (c) evidência de isquemia no exame cardíaco funcional.
- Álcool ativo ou abuso de substâncias, incluindo tabagismo (deve estar abstinente por 6 meses antes de ser listado para transplante).
- Transtorno psiquiátrico tornando o paciente não um candidato adequado para transplante (por exemplo, esquizofrenia, transtorno bipolar ou depressão maior instável ou descontrolada com a medicação atual).
- História de não adesão aos regimes prescritos.
- Infecção ativa, incluindo Hepatite C, Hepatite B, HIV ou Tuberculose (TB) (indivíduos com um derivado de proteína purificada (PPD) positivo realizado dentro de um ano após a inscrição e sem histórico de quimioprofilaxia adequada).
- Qualquer história ou malignidades atuais, exceto câncer de pele escamosa ou basal.
- IMC > 35 kg/m2 na consulta de triagem.
- Idade inferior a 18 anos ou superior a 68 anos.
- Taxa de filtração glomerular medida (TFG) <60 mL/min/1,73 m2.
- Presença ou história de macroalbuminúria (>300 mg/g de creatinina).
- Suspeita clínica de insuficiência renal nefrítica (hematúria, sedimento urinário ativo) ou rapidamente progressiva (p. Aumento da creatinina sérica de 25% nos últimos 3-6 meses).
- Hb basal < 105g/L (<10,5 g/dL) em mulheres ou < 120 g/L (<12 g/dL) em homens.
- Testes de função hepática de rastreamento basal fora da faixa normal, com exceção da Síndrome de Gilbert não complicada. Um painel inicial de teste de função hepática (LFT) com quaisquer valores >1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) excluirá um paciente sem um novo teste; um novo teste para quaisquer valores entre LSN e 1,5 vezes o LSN deve ser feito e, se os valores permanecerem elevados acima dos limites normais, o paciente será excluído.
- Retinopatia proliferativa não tratada.
- Teste de gravidez positivo, intenção de gravidez futura ou intenção de procriar em indivíduos do sexo masculino, falha em seguir medidas contraceptivas eficazes ou amamentação atual.
- Evidência de sensibilização significativa no anticorpo reativo do painel (PRA) (a critério do investigador).
- Necessidade de insulina >1,0 U/kg/dia
- HbA1C >12%.
- Hiperlipidemia não controlada [colesterol LDL em jejum > 3,4 mmol/L (133 mg/dL), tratada ou não; e/ou triglicerídeos em jejum > 2,3 mmol/L (90 mg/dL)].
- Em tratamento para uma condição médica que requer o uso crônico de esteroides.
- Uso de coumadina ou outra terapia anticoagulante (exceto aspirina) ou paciente com tempo de protrombina (TP) / razão normalizada internacional (INR) > 1,5.
- Doença celíaca não tratada.
- Pacientes com doença de Graves serão excluídos, a menos que previamente tratados adequadamente com terapia ablativa com radioiodo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo de tratamento
PKX-001 será suplementado ao meio de preservação de ilhotas CMRL-1066 na concentração final de 3 mg/mL durante o processo de isolamento de ilhotas.
No dia do transplante, as ilhotas preservadas suplementadas com PKX-001 são coletadas e lavadas com Transplant Media, que não contém PKX-001, como procedimento padrão.
A equipe de isolamento avaliará o produto final das ilhotas com base em ensaios padrão.
As ilhotas são mantidas por no mínimo 6 horas até 72 horas em meio suplementado com base em CMRL1066 contendo PKX-001 até o momento do transplante.
Quando os critérios mínimos de liberação do produto forem atendidos, as ilhotas serão clinicamente transplantadas para os pacientes por via intraportal.
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Antiaging Glycopeptide (PKX-001) será suplementado ao meio de preservação de ilhotas durante o processo de isolamento de ilhotas.
No dia do transplante, as ilhotas preservadas suplementadas com PKX-001 são coletadas e lavadas com Transplant Media, que não contém PKX-001, como procedimento padrão.
A equipe de isolamento avaliará o produto final das ilhotas com base em ensaios padrão usados na prática de atendimento padrão.
Quando os critérios mínimos de liberação do produto forem atendidos, as ilhotas serão clinicamente transplantadas para os pacientes por via intraportal por acesso transhepático percutâneo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Morbidade de eventos adversos
Prazo: Até 1 ano pós-transplante
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Morbidade de eventos adversos dentro de 1 ano pós-transplante
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Até 1 ano pós-transplante
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Morbidade de eventos adversos graves
Prazo: Até 1 ano pós-transplante
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Morbidade de eventos adversos dentro de 1 ano pós-transplante
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Até 1 ano pós-transplante
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com independência de insulina
Prazo: Dia 90 pós-transplante
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Número de participantes que atingiram a independência da insulina no dia 90 após o transplante
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Dia 90 pós-transplante
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Produção de ilhotas
Prazo: Dia 0
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Diferença no rendimento das ilhotas entre o grupo de tratamento e os dados do protocolo padrão atual
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Dia 0
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Índice de enxerto
Prazo: Dia 90 pós-transplante
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Diferença no índice de enxerto entre o grupo de tratamento e os dados do protocolo padrão atual
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Dia 90 pós-transplante
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Viabilidade de ilhotas
Prazo: Dia 0
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Diferença na viabilidade das ilhotas entre o grupo de tratamento e os dados do protocolo padrão atual
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Dia 0
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Liberação de insulina estimulada por glicose
Prazo: Dia 0
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Diferença na liberação de insulina estimulada por glicose entre o grupo de tratamento e os dados do protocolo padrão atual
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Dia 0
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Taxa de consumo de oxigênio
Prazo: Dia 0
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Diferença na taxa de consumo de oxigênio entre o grupo de tratamento e os dados do protocolo padrão atual
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Dia 0
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Necessidade de insulina
Prazo: Dia 0
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Diferença na necessidade de insulina entre o grupo de tratamento e os dados do protocolo padrão atual
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Dia 0
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Pontuação Beta-2
Prazo: Dia 0
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Diferença na pontuação beta-2 entre o grupo de tratamento e os dados do protocolo padrão atual
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Dia 0
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: James Shapiro, MD, PhD, University of Alberta
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Pro00067564
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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