Saarensiirto PKX-001:llä

Tausta

Kliininen saarekesiirto on nykyään hyväksytty tapa hoitaa valikoituja diabeetikkopotilaita, joilla on usein hypoglykeemisiä tapahtumia ja vakavia glykeemisia sairauksia. Vaikka saarekesiirtojen tulokset ovat parantuneet merkittävästi pitkälle erikoistuneissa keskuksissa, joissa viiden vuoden insuliiniriippumattomuusaste on yli 50%, osa potilaista tarvitsee insuliinin uudelleen käyttöönoton myöhemmin. Tac voi olla osittain vastuussa saarekkeen rajallisesta kestävyydestä ja useiden luovuttajien tarpeesta jokaiselle vastaanottajalle huolimatta sen kyvystä estää hylkimistä ja autoimmuunien uusiutumista. Immunosuppressanteille altistuneiden saarekkeiden in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että yli 10-100 mg/l Tac-tasot aiheuttavat saarekkeiden vakuolisoitumista ja tuhoutumista viljelmässä.

Jäätymisenestoproteiinit (AFP) ovat herättäneet huomattavaa kiinnostusta niiden kyvystä suojata soluja erilaisissa olosuhteissa. Niiden suuri koko rajoittaa kuitenkin niiden käyttöä lääketieteessä, koska ne eivät pääse kulkeutumaan kapillaarien kautta interstitiaaliseen kudokseen eivätkä pääse kohdesoluihin.

Nämä AFP:iden haitat huomioon ottaen tohtori Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, Ranska) keksi ikääntymistä estävän glykopeptidin, jonka myöhemmin valmistaa ProtoKinetix Inc. (St. Marys, Länsi-Virginia, Yhdysvallat). ProtoKinetixin ikääntymistä estävä glykopeptidi, PKX-001, on pieni, vakaa, synteettinen kopio suuremmasta, vähemmän vakaasta AFP:stä.

PKX-001 on käynyt läpi sarjan testejä useissa ulkoistetuissa laboratorioissa Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa. Nämä testit ovat osoittaneet sen kyvyn suojata lukuisia solulinjoja (Hela-solut, aikuisen fibroblastit, vastasyntyneiden fibroblastit, ihmisen hermosolujen kantasolut, hiiren hermosolujen kantasolut, hiiren saarekesolut, verihiutaleet, erilaistumisaste 34+ (CD34+) -solut, ja keratinosyytit) ultravioletti A (UVA), ultravioletti C (UVC), vetyperoksidi, tulehdus (ILβ), aika, lämpötila (-196 °C, -80 °C, -3 °C, 3 °C, 4 °C) vastaan , 15 °C ja 22 °C) ja matala seerumi aiheutti solukuoleman pH-arvoilla 5,3-10,5. Sen lisäksi, että PKX-001 suojelee solujen eloonjäämistä, se säilyttää myös solun toiminnallisuuden. Tätä on testattu kantasolumarkkereilla, CD34+ -toiminnallisuustesteillä ja in vivo -tutkimuksilla, joissa PKX-001:llä käsiteltyjen siirrettyjen saarekesolujen havaittiin alentavan veren glukoosipitoisuutta diabeettisilla hiirillä 40 %:lla päivään 40 mennessä verrattuna saarekesoluihin, jotka siirrettiin hiirillä altistamatta ensin PKX-001:lle.

Ottaen huomioon PKX-001:n hyödylliset roolit solujen selviytymisessä ja toiminnallisuuden säilyttämisessä, tiimimme on arvioinut PKX-001:n sytoprotektiivisen kapasiteetin saarekesiirrossa, erityisesti sen kykyä suojata Tacin diabetogeeniseltä vaikutukselta.

Ihmisen saarekkeiden in vitro -arviointi viljelmässä PKX-001-täydennyksellä on myös osoittanut parantuneen säilytyksen jälkeisten ihmissaarekkeiden laadun ja saannon sekä suojan akuuttia Tac-altistusta vastaan ​​kliinisesti merkityksellisillä annoksilla verrattuna niihin, joissa PKX-001-lisää ei ole lisätty. Lisäanalyysi osoitti, että PKX-001:llä käsitellyillä saarekkeilla oli vähentynyt oksidatiivinen stressi, parantunut insuliinin vapautuminen lisäämällä saarekkeiden eksosytoosia, vähentynyt saarekehäviö säilytyksen aikana apoptoosin vuoksi, jopa Tac:n läsnä ollessa.

In vivo -tutkimukset ovat täydentäneet kaikkia yllä olevia in vitro -löydöksiä, jotka osoittivat, että PKX-001-lisäys tukahdutti varhaisen tulehduksen ja paransi saarekesiirrettä pitkällä aikavälillä.

Ehdotettu tutkimus on vaiheen I, ei-satunnaistettu, avoin, yksihaarainen, prospektiivinen tutkimus, jossa käytetään retrospektiivisia kontrolleja.

Tähän tutkimukseen otetaan mukaan kymmenen aikuista saarekesiirtoehdokasta (18-vuotiaat ja sitä vanhemmat), joiden katsotaan soveltuvan tavanomaiseen saarekesiirtoon Albertan yliopiston sairaalassa.

Retrospektiiviset tiedot 10 saarekesiirtopotilaalta, jotka ovat hyväksyneet kaavion tarkastelun (protokolla #: 000001120, otsikko: "Albertan yliopiston saarekesiirtopotilaiden jatkuva tarkastelu" ja pöytäkirja #: 000001122, jonka otsikko on: "Yhteistyö saarekesiirtorekisteri"). kerätty.

Care-kontrollien standardi tunnistetaan Islet Transplant -ohjelman tietokannasta (kausi: 2014 - 2016) ja anonymisoidaan yksinkertaisella numerointijärjestelmällä.

Hypoteesi:

PKX-001-käsiteltyjen saarekkeiden siirtäminen on turvallista ja parantaa siirteen tuloksia.

Ensisijainen tavoite:

Osoittaakseen PKX-001-käsiteltyjen saarekkeiden siirron turvallisuuden.

Toissijaiset tavoitteet:

Arvioida PKX-001:llä käsiteltyjen saarekkeiden transplantaation tehokkuutta Arvioida PKX-001:n lisäämisen tehokkuutta saarekkeiden säilytyksen aikana

Toimenpiteet:

Ennen siirtoa potilas seulotaan, pätevöitetään, siirretään ja hän allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen.

Kun sopiva saarekevalmiste tulee saataville, potilas saa allogeenisiä saarekesoluja, jotka siirretään potilaille intraportaalisesti perkutaanisella transhepaattisella pääsyllä.

Saaristosiirto suoritetaan nykyisen immunosuppressio-ohjelman mukaisesti, mukaan lukien: induktio (alemtutsumabi/basiliksimabi) ja pitkäaikainen immunosuppressio (Prograf/Cellcept). Siirto-ohjelma sisältää tulehduskipulääkkeitä (Etanercept/Anakinra) ja suonensisäistä insuliinia ja hepariinia. Ainoa tässä pilottitutkimuksessa käytetty lisätoimenpide on tutkimusaineen PKX-001 lisääminen saarekekäsittelyyn.

Seuranta:

Osallistujat käyvät läpi 3 kuukauden seurantajakson alkuperäisen tai myöhemmän saarekesiirron jälkeen.

Tämä tutkimus ei vaadi tutkimuskohtaisia ​​seurantakäyntejä. Opintoaineita seurataan hoitostandardien mukaisesti. Ensisijaisten ja toissijaisten päätepisteiden arvioimiseksi seuraavat tutkimushenkilöistä hoidon standardin mukaisesti ilmoitettuina ajankohtina kerätyt mittaukset tarkastellaan ja kirjataan 30 päivään siirron jälkeen:

Transplant Fellowin tai -henkilökunnan suorittama kliininen arviointi; Elinsiirron jälkeinen verityö (hoitostandardien mukaisesti); Aineenvaihduntatestaus: Varmista (tai arginiini); Glukoositietueet itsevalvontaa varten. Ensisijaisen ei-toiminnon ilmaantuvuus (katso määritelmä sanastosta); Haittatapahtumien tai vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus voidaan raportoida minä päivänä tahansa elinsiirron jälkeen; Vatsan ultraääni ja Doppler-raportti (kliinisesti merkittävät löydökset). Tutkimus pysyy avoinna kaikkien 10 vastaanottajan seurantatietojen keräämiseksi 3 kuukautta siirron jälkeen. Ensisijainen ja toissijainen tulosraportointi tapahtuu 90 päivän kuluttua viimeisen potilaan siirrosta tutkimukseen.