使用 PKX-001 进行胰岛移植

背景

临床胰岛移植是当今公认的治疗具有频繁低血糖事件和严重血糖倾向的特定糖尿病患者的方式。 尽管胰岛移植的结果在高度专业化的中心得到了显着改善，5 年胰岛素独立率超过 50%，但仍有一部分患者需要在以后重新引入胰岛素。 尽管 Tac 具有防止排斥和自身免疫复发的能力，但它可能部分负责有限的胰岛耐久性和每个接受者需要多个供体。 暴露于免疫抑制剂的胰岛的体外研究表明，Tac 水平高于 10-100 mg/L 会导致培养物中胰岛的空泡化和破坏。

抗冻蛋白 (AFP) 因其在各种条件下保护细胞的能力而受到广泛关注。 然而，它们的大尺寸限制了它们在医学上的应用，因为它们无法通过毛细血管进入间质组织并且无法到达靶细胞。

考虑到 AFP 的这些缺点，Geraldine-Castelot-Deliencourt 博士（法国鲁昂）发明了抗衰老糖肽，后来由 ProtoKinetix Inc.（圣路易斯）生产。 美国西弗吉尼亚州玛丽斯)。 ProtoKinetix 的抗衰老糖肽 PKX-001 是较大但不太稳定的 AFP 的一种小而稳定的合成复制品。

PKX-001已经在欧洲和北美的各个外包实验室进行了一系列测试。 这些测试已证明它能够保护多种细胞系（Hela 细胞、成人成纤维细胞、新生儿成纤维细胞、人类神经元干细胞、小鼠神经元干细胞、小鼠胰岛细胞、血小板、分化簇 34+ (CD34+) 细胞、和角质形成细胞）对抗紫外线 A (UVA)、紫外线 C (UVC)、过氧化氢、炎症 (ILβ)、时间、温度（-196°C、-80°C、-3°C、3°C、4°C） , 15°C 和 22°C) 和低血清在 pH 值 5.3 -10.5 时诱导细胞死亡。 除了保护细胞存活外，PKX-001 还保留细胞功能。 这已经通过干细胞标记物、CD34+ 功能测试和体内研究进行了测试，其中发现 PKX-001 处理的移植胰岛细胞与移植到第 40 天的糖尿病小鼠的血糖浓度相比，降低了 40%。没有首先接触 PKX-001 的小鼠。

鉴于 PKX-001 对细胞存活和功能保存的有益作用，我们的团队评估了 PKX-001 在胰岛移植中的细胞保护能力，尤其是它对 Tac 致糖尿病作用的保护能力。

对补充 PKX-001 培养的人胰岛进行的体外评估也表明，与未补充 PKX-001 的胰岛相比，保存后人胰岛的质量和产量有所提高，并且可以防止急性暴露于临床相关剂量的 Tac。 进一步分析表明，即使在 Tac 存在的情况下，用 PKX-001 处理的胰岛也减少了氧化应激，通过增加胰岛胞​​吐作用改善了胰岛素释放，减少了保存过程中由于细胞凋亡导致的胰岛损失。

体内研究补充了上述所有体外研究结果，证明补充 PKX-001 可抑制早期炎症并改善胰岛植入并具有长期疗效。

拟议的研究是 I 期、非随机、开放标签、单臂、使用回顾性对照的前瞻性试验。

十名成人胰岛移植候选人（18 岁及以上），被认为适合在阿尔伯塔大学医院进行标准胰岛移植，将参加本次调查。

来自 10 名同意进行图表审查的胰岛移植患者的回顾性数据（协议号：000001120，标题为：“阿尔伯塔大学胰岛移植患者的持续审查”和协议号：000001122，标题为：“协作胰岛移植登记处”）集。

护理控制标准将从胰岛移植程序数据库（期间：2014 - 2016）中识别，并通过简单的编号系统匿名。

假设：

移植 PKX-001 处理过的胰岛是安全的，并且可以改善移植结果。

主要目标：

证明 PKX-001 处理的胰岛移植的安全性。

次要目标：

评估 PKX-001 处理过的胰岛移植的功效评估在胰岛保存期间添加 PKX-001 的功效

手续：

移植前，患者经过筛选、合格、列入移植名单，并签署知情同意书。

当合适的胰岛制剂可用时，患者将接受通过经皮经肝通路经门静脉移植到患者体内的同种异体胰岛细胞。

胰岛移植将在目前的免疫抑制方案下进行，包括：诱导（Alemtuzumab/Basiliximab）和长期免疫抑制（Prograf/Cellcept）。 移植方案包括抗炎药物（依那西普/阿那白滞素）以及静脉注射胰岛素和肝素。 在这个试点试验中使用的唯一额外干预是在胰岛处理中添加研究代理 PKX-001。

跟进：

参与者将在初次或随后的胰岛移植后接受为期 3 个月的随访。

本研究不需要特定研究的后续访问。 将按照护理标准对研究对象进行跟踪。 为了评估主要和次要终点，在按照护理标准指定的时间点对研究对象收集的以下测量值将在移植后第 30 天进行图表审查和记录：

移植研究员或工作人员的临床评估；移植后血液检查（根据护理标准）；代谢测试：Ensure（或精氨酸）；用于自我监测的葡萄糖记录。 原发性功能障碍的发生率（定义见词汇表）；可以在移植后的任何一天报告不良事件或严重不良事件的发生率；腹部超声多普勒报告（临床重要发现）。 该研究将继续开放，以收集所有 10 名接受者移植后 3 个月的随访数据。 主要和次要结果报告将在最后一名患者移植到试验后 90 天发生。