CD5抗原を発現するT細胞悪性腫瘍の治療のための第2世代CARを発現する自己T細胞 (MAGENTA)
CD5抗原を発現するT細胞悪性腫瘍の治療のための第二世代キメラ抗原受容体（CAR）を発現する製造された自己T細胞による第1相療法
この研究に適格な患者は、T細胞白血病またはリンパ腫（リンパ腺がん）と呼ばれるタイプの血液がんを患っています。
体には、感染症や病気と戦うさまざまな方法があります。 がんと闘うのに完璧な方法はないようです。 この調査研究では、抗体と T 細胞という 2 つの異なる病気と闘う方法を組み合わせて、それらが連携して機能することを期待しています。 抗体は、細菌やその他の病気から体を守るタンパク質の一種です。 Tリンパ球とも呼ばれるT細胞は、腫瘍細胞を含む他の細胞を殺すことができる特別な感染と闘う血液細胞です. がん患者の治療には、抗体と T 細胞の両方が使用されてきました。それらは有望性を示しましたが、ほとんどの患者を治すほど強力ではありませんでした.
T リンパ球は腫瘍細胞を殺すことができますが、通常、すべての腫瘍細胞を殺すには十分ではありません。 一部の研究者は、人の血液から T 細胞を採取し、実験室でさらに増殖させてから、その人に戻しました。 最近骨髄または幹細胞移植を受けた一部の患者では、血液中の T 細胞の数が実験室で増殖するのに十分でない場合があります。 この状況では、T 細胞は、同様の組織型を持つ以前の移植ドナーから収集される場合があります。
この研究で使用される抗体は、抗 CD5 と呼ばれます。 それは、ヒト白血病に対する免疫を獲得したマウスから最初にもたらされました。 この抗体は、CD5 と呼ばれる細胞の外側にある物質のために、T 細胞性白血病またはリンパ腫細胞にくっつきます。 CD5 抗体は、T 細胞性白血病やリンパ腫の治療に使用されています。 この研究では、抗 CD5 が変更され、血中に自由に浮遊する代わりに、T 細胞に結合するようになりました。 抗体がこのように T 細胞に結合すると、キメラ受容体と呼ばれます。
実験室では、CD28と呼ばれるものなど、T細胞を刺激するタンパク質も追加すると、T細胞がよりよく機能することも発見されました. CD28 を添加すると、細胞の増殖が改善され、体内での持続時間が長くなるため、細胞が白血病やリンパ腫細胞を殺す可能性が高くなります。
この研究では、研究者は CD28 が追加された CD5 キメラ受容体を、患者の T 細胞または以前の骨髄移植ドナーの T 細胞に結合しようとしています。 その後、研究者は細胞がどれくらい持続するかをテストします。 患者の T 細胞の代わりに骨髄移植ドナーの T 細胞を使用するかどうかの決定は、1) 利用可能で意欲的なドナーが存在するかどうか、および 2) 患者の T 細胞が研究室で増殖できる可能性に基づいて行われます。 これらの CD28 を含む CD5 キメラ受容体 T 細胞は、食品医薬品局によって承認されていない研究製品です。
調査の概要
状態
詳細な説明
T 細胞を作成するために、研究者は患者または以前の骨髄移植ドナーから血液を採取し、T 細胞を成長させるために成長因子で刺激します。 CD5 抗体と CD28 を T 細胞の表面に付着させるために、研究者は抗体遺伝子を T 細胞に挿入します。 これは、この研究のために作成されたレトロウイルスと呼ばれるウイルスで行われ、抗体遺伝子を T 細胞に運びます。 このウイルスは、研究者が注射後の患者の血液中の T 細胞を見つけるのにも役立ちます。 患者は新しい遺伝子を含む細胞を受け取ることになるため、遺伝子導入の長期的な副作用があるかどうかを確認するために、患者を合計 15 年間追跡します。
患者がこの研究に登録されると、CD5キメラ受容体-T細胞の用量が割り当てられます.いくつかの研究は、注入されたT細胞が増殖(成長)し、その機能を達成できるようにするための余地が必要であり、これが起こらない可能性があることを示唆しています.循環中の他の T 細胞が多すぎる場合。 そのため、患者は CD5 キメラ受容体 T 細胞を投与される前に 2 つの化学療法を受けることになります。
1 つはシクロホスファミドと呼ばれ、もう 1 つはフルダラビンと呼ばれます。 患者は、患者がキメラ受容体-T細胞を受け取る少なくとも1日前に終了し、各薬物を1日3回投与されます。 これらの薬剤は、CD5 キメラ受容体 T 細胞が注入される前に患者自身の T 細胞の数を減少させ、キメラ受容体 T 細胞の正常な機能を妨げる可能性のある他の細胞の数を減少させるのにも役立ちます。 これらの薬剤は、白血病やリンパ腫の治療に使用される多くのレジメンの一部であり、与えられた用量では患者の腫瘍に影響を与えるとは考えられていません.
化学療法と CD5.CD28 キメラ受容体 T 細胞の投与による潜在的な副作用は、エプスタイン バーウイルス (EBV) 感染の発生を引き起こし、病気や成長や腫瘍の形成を引き起こす可能性があることです。 この副作用は、生命を脅かすか、致命的になる可能性があります。 このリスクを軽減するために、化学療法後、ただし CD5.CD28 キメラ受容体 T 細胞の投与前に、リツキシマブ (または類似の薬剤) を投与します。 リツキシマブは、体内の EBV レベルの上昇を治療するために食品医薬品局によって承認されている IV 薬です。
患者には、割り当てられた用量で、静脈内に CD5.CD28 キメラ受容体 T 細胞が注射されます。 注射には1分から10分かかります。 患者が注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを投与することがあります。 この治療は、テキサス小児病院またはヒューストン メソジスト病院の細胞および遺伝子治療センターによって行われます。
患者は、注射後3時間まで診療所で追跡され、患者は注入後最低6週間は局所にとどまる必要があります。 EBV の再活性化の証拠がある場合、患者は 8 週間局所にとどまらなければなりません。 この初期段階では、患者は少なくとも週に 2 回クリニックに来ます。 患者は、ウイルス感染の徴候、または腫瘍のように振る舞い、特定の治療を必要とする可能性のあるウイルス感染細胞の過増殖などの副作用について綿密に監視されます。 これらの副作用は、評価と管理のために入院が必要になる場合があります。
注入後 4 ～ 6 週間の評価期間の後、患者が完全な反応を示した場合 (骨髄または放射線スキャンで測定)、患者の主治医は、患者が骨髄移植に進むべきであると判断する場合があります。患者は研究の治療部分から除外されます。
治療を受ける前に、患者は一連の標準的な医療検査を受けます。
身体検査と病歴;血球、腎臓、肝機能を測定する血液検査。出産の可能性がある女性患者の妊娠検査;スキャンおよび/または骨髄検査による患者の腫瘍の測定
患者はまた、治療中および治療後に標準的な医療検査を受けます。
身体検査と歴史;血球、腎臓、肝機能を測定する血液検査。ウイルス感染の証拠を確認するための血液検査
移植片対宿主病の評価：
注入の6～8週間後、その後は標準治療に従って、スキャンおよび/または骨髄研究による患者の腫瘍の測定。
CD5 キメラ受容体 T 細胞がどのように機能し、体内でどのくらい持続するかについて詳しく知るために、追加の採血が行われます。 一日の総摂取量は小さじ 10 杯 (50 mL) で、子供の場合は体重 2.2 ポンドあたり 3 mL 以下です。 この容量は安全と考えられていますが、患者が貧血の場合は減らすことができます。 この血液は、患者が中央ラインを持っている場合は、中央ラインから抜き取ることができます。 化学療法薬の前、T 細胞注入の数時間後、注入の 1 週間後、2 週間後、3 週間後（任意）、4 週間後、6 週間後、8 週間後（任意）、3 か月後、6 週間後に血液を採取します。毎月、9 か月、1 年ごと、4 年間は 6 か月ごと、その後は毎年、合計 15 年間。 また、次の時点でウイルス感染の兆候をチェックするために血液を検査します: 化学療法薬の投与前の 1 ～ 2 週間以内、T 細胞注入の前、その後 1、2、3、4、6、8 週目患者、および骨髄移植に進まない患者の場合は 3、6、9、12 か月。 この研究への参加中に採取された総採血量は小さじ 280 杯を超えません。
試験の用量漸増部分が完了すると、試験は拡大され、追加の安全性データと予備的な有効性データを収集するために、各グループの MTD で追加の 6 人の患者 (2 コホート) まで治療されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Rayne Rouce, MD
- 電話番号：832-824-4716
- メール：rhrouce@texaschildrens.org
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Martha Arredondo
- 電話番号：832-824-1201
- メール：mearredo@texaschildrens.org
研究場所
-
-
Texas
-
Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- Houston Methodist Hospital
-
コンタクト：
- Rayne Rouce, MD
- 電話番号：832-824-4716
- メール：rhrouce@texaschildrens.org
-
Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- Texas Children's Hospital
-
コンタクト：
- Rayne Rouce, MD
- 電話番号：832-824-4716
- メール：rhrouce@texaschildrens.org
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
調達対象基準
紹介された患者 (グループ A) または以前の HSCT ドナー (グループ B) は、導入された ATL の生成のための血液の調達について最初に同意されます。 この段階での患者の適格基準は次のとおりです。
再発性 T 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (T-ALL)、T 細胞性急性リンパ芽球性リンパ腫 (T-LLy)、または T-非ホジキン リンパ腫 (T-NHL、血管免疫芽球性 T 細胞性リンパ腫 (AITL)、腸疾患を含む) の診断関連 T 細胞リンパ腫 (EATL)、単形性上皮向性腸管 T 細胞リンパ腫 (MEITL)、末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCL) NOS、未分化大細胞型リンパ腫 (ALCL)、成人 T 細胞白血病/リンパ腫、T 細胞性前リンパ球性症候性疾患を伴う白血病、結節外NK/T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群ステージIIB以上)
と
グループ A (オート アーム): 移植未経験または同種異系 HSCT の再発
また
グループ B (同種アーム): 同種異系 MAGENTA CAR T 細胞を製造できる以前の HSCT ドナーによる同種異系 HSCT 後の再発
と
- 同種造血幹細胞移植 (HSCT) に適しており、FACT 認定機関によって特定された適格な同種 HSCT ドナーが確認されている
- CD5.CAR 治療が完全な寛解を誘導した場合、センターが移植を進める予定であることの確認。
- CD5陽性腫瘍（結果は現時点では保留中の可能性があります）。 CLIA 認定のフローサイトメトリー/病理検査室によって評価された、フローサイトメトリーまたは免疫組織化学 (組織) による > 50% CD5 + 芽球。
- 75 歳以下の年齢。 注: 研究で治療される最初の 6 人の患者は成人 (>18 歳) になります。
- Hgbが7.0以上（輸血可能）
- -平均余命が12週間を超える
採血にフェレーシスが必要な場合：
- クレアチニン
- AST
- PTとAPTT
- -患者は、制御不能なEBV再活性化が発生した場合の治療として使用できるBCM IRB承認プロトコルで、部分的にHLAが一致した同種EBV特異的T細胞株を利用できる必要があります
- 患者/保護者に説明され、理解され、署名されたインフォームドコンセント。 患者/保護者はインフォームドコンセントのコピーを渡されます。
調達除外基準:
- 抗生物質を必要とする活動性感染症。
- HIVによる活動的な感染。
- -EBV、CMV、Adv、BK-ウイルス、またはHHV-6の臨床的に重大なウイルス感染または制御されていないウイルスの再活性化。
- -他の癌の病歴（非黒色腫皮膚癌または上皮内乳癌または子宮頸癌を除く） 治験に参加する少なくとも2年前に腫瘍が治癒目的でうまく治療されていない場合。
治療の包含基準:
再発性 T 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (T-ALL)、T 細胞性急性リンパ芽球性リンパ腫 (T-LLy)、または T-非ホジキン リンパ腫 (T-NHL、血管免疫芽球性 T 細胞性リンパ腫 (AITL)、腸疾患を含む) の診断関連 T 細胞リンパ腫 (EATL)、単形性上皮向性腸管 T 細胞リンパ腫 (MEITL)、末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCL) NOS、未分化大細胞型リンパ腫 (ALCL)、成人 T 細胞白血病/リンパ腫、T 細胞性前リンパ球性症候性疾患を伴う白血病、結節外NK/T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群ステージIIB以上)
および グループ A (自動アーム): 移植未経験または再発した同種異系 HSCT
また
グループ B (同種アーム): 同種異系 MAGENTA CAR T 細胞を製造できる以前の HSCT ドナーによる同種異系 HSCT 後の再発。
と
- 同種造血幹細胞移植 (HSCT) に適しており、FACT 認定機関によって特定された適格な同種 HSCT ドナーが確認されている
- CD5.CAR 治療が完全な寛解を誘導した場合、センターが移植を進める予定であることの確認。
- 75 歳以下の年齢。 注: 研究で治療される最初の 6 人の患者は成人 (>18 歳) になります。
- ビリルビンが正常上限の3倍未満。
- ASTが正常上限の5倍未満。
- 推定GFR > 60mL/分。
- 室内空気で> 90%のパルスオキシメトリー
- Karnofsky または Lansky スコアが 60% 以上。
- -この研究に参加する少なくとも1週間前に、以前の化学療法の急性毒性効果から回復しました。
- -治療時の同種HSCT後60日以上。
- 12週間以上の平均余命。
- 患者は、制御されていない EBV 再活性化が発生した場合の治療として使用できる、BCM IRB 承認プロトコルに基づいて、部分的に HLA が一致した同種 EBV 特異的 T 細胞株を入手する必要があります。
- 性的に活発な患者は、研究中および研究終了後6か月間、より効果的な避妊方法の1つを喜んで利用する必要があります。 男性パートナーはコンドームを使用する必要があります。
- 患者/保護者に説明され、理解され、署名されたインフォームドコンセント。 患者/保護者はインフォームドコンセントのコピーを渡されます。
治療除外基準:
- -現在、治験薬を受け取っているか、過去6週間以内に腫瘍ワクチンを受け取ったことがある。
- マウスタンパク質含有製品に対する過敏症反応の病歴。
- 妊娠中または授乳中。
- 拡大が気道閉塞を引き起こす可能性がある場所の腫瘍。
- HIVによる活動的な感染。
- -EBV、CMV、Adv、BK-ウイルス、またはHHV-6の臨床的に重大なウイルス感染または制御されていないウイルスの再活性化。
- 急性 GVHD > グレード II または活動性慢性 GVHD > 軽度のグローバル重症度スコアの証拠
- 現在、GVHDの治療のためにコルチコステロイドをプレドニゾン相当の0.5mg/kg以上の用量で服用している
- -注入の28日以内にGVHDの免疫抑制治療（IST）を受けた患者
- -注入から28日以内にドナーリンパ球注入（DLI）を受けた患者
- 次の心臓基準のいずれか: 心房細動/粗動。 -過去12か月以内の心筋梗塞; -治験責任医師の裁量により、QT延長症候群または二次QT延長。 LVSFによる心エコー検査
- CNS 異常： CSF サンプル中の検出可能な脳脊髄芽球細胞として定義される CNS-3 疾患の存在。 -制御不能な発作障害、過去6か月以内の脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSが関与する自己免疫疾患などのCNS障害の病歴または存在。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：同種 CD5.CAR/28zeta CAR T 細胞 (グループ B)
3つの用量レベルが評価されます。 T 細胞は、Cytoxan およびフルダラビンとともに投与されます。患者が部分奏効または安定した疾患を経験し、DLT またはその他の感染性合併症の証拠なしに 6 週間の毒性評価を完了した場合、最大 3 回の追加注入を受ける資格があります。 CD5 CAR.T細胞。 患者は、臨床反応が継続し、安全上の懸念がない限り、最大 3 回の追加注入を受ける資格があります。 患者が追加の注入後に完全な反応を経験した場合、研究者は同種HSCTに進むことを推奨します。 用量漸増が完了したら、試験を拡大し、追加の安全性データと予備的な有効性データを収集するために、各グループの MTD でさらに 6 人の患者 (2 コホート) を治療します。 |
3 つの用量レベルが評価されます。 線量レベル 1: 1×10^7 細胞/m2 線量レベル 2: 5×10^7 細胞/m2 線量レベル 3: 1×10^8 細胞/m2 |
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実験的：自己cd5.car/28zetaカーTセル（グループA） - 閉じた
3つの用量レベルが評価されます。 T細胞は、シトキサンとフルダラビンとともに投与されます。患者は、部分反応または安定した疾患を経験し、DLTまたは他の感染性合併症の証拠なしに6週間の毒性評価を完了した場合、CD5 CAR.T細胞の最大3つの追加注入を受ける資格があります。 患者は、臨床的反応を持ち続け、安全性の懸念がない限り、最大3つの追加注入の対象となります。 患者が追加の注入に続いて完全な反応を経験した場合、研究者は同種HSCTに進むことを推奨します。 用量のエスカレーションが完了すると、試験が拡大され、各グループのMTDで追加の6人の患者（2コホート）まで治療し、追加の安全データと予備的な有効性データを収集します。 |
3 つの用量レベルが評価されます。 線量レベル 1: 1×10^7 細胞/m2 線量レベル 2: 5×10^7 細胞/m2 線量レベル 3: 1×10^8 細胞/m2 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）率
時間枠：注入後6週間
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サイトカイン放出症候群 (CRS) および T 細胞注入に関連する神経学的毒性を除いて、CTCAE 4.0 に従って評価された DLT を持つ各グループの被験者の割合として定義されます。
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注入後6週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全体の回答率
時間枠：注入前4週間、注入後6週間
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全奏功率は、悪性リンパ腫の改訂された奏功基準または白血病の骨髄分析に従って、全奏功が最良の被験者の割合として計算されます。
腫瘍サイズの評価は、治療開始から 4 週間以内、および T 細胞注入後 6 ～ 8 週間以内に実施されます (臨床的に示される場合はそれよりも早く)。
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注入前4週間、注入後6週間
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Rayne Rouce, MD、Baylor College of Medicine
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- H-40466, MAGENTA
- P50CA126752 (米国 NIH グラント/契約)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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