CD5 항원을 발현하는 T 세포 악성 종양의 치료를 위한 2세대 CAR을 발현하는 자가 T 세포 (MAGENTA)
CD5 항원을 발현하는 T 세포 악성 종양의 치료를 위한 2세대 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 제조된 자가 T 세포를 사용한 1상 요법
이 연구에 적격인 환자는 T 세포 백혈병 또는 림프종(림프선암)이라는 일종의 혈액암을 앓고 있습니다.
신체는 감염 및 질병과 싸우는 다양한 방법을 가지고 있습니다. 암과 싸우는 데 완벽한 방법은 없습니다. 이 연구는 질병과 싸우는 두 가지 다른 방법인 항체와 T 세포를 결합하여 함께 작동하기를 희망합니다. 항체는 세균 및 기타 질병으로부터 신체를 보호하는 단백질 유형입니다. T 림프구라고도 하는 T 세포는 종양 세포를 포함한 다른 세포를 죽일 수 있는 특수한 감염과 싸우는 혈액 세포입니다. 항체와 T 세포는 모두 암 환자를 치료하는 데 사용되었습니다. 그들은 가능성을 보였지만 대부분의 환자를 치료할 만큼 강하지는 않았습니다.
T 림프구는 종양 세포를 죽일 수 있지만 일반적으로 모든 종양 세포를 죽이기에는 T 림프구가 충분하지 않습니다. 일부 연구자들은 사람의 혈액에서 T 세포를 채취하여 실험실에서 더 많이 배양한 다음 다시 환자에게 제공했습니다. 최근에 골수 또는 줄기 세포 이식을 받은 일부 환자의 경우 혈액 내 T 세포 수가 실험실에서 증식하기에 충분하지 않을 수 있습니다. 이 상황에서 T 세포는 유사한 조직 유형을 가진 이전 이식 기증자로부터 수집될 수 있습니다.
이 연구에 사용된 항체는 항-CD5라고 합니다. 처음에는 인간 백혈병에 대한 면역이 생긴 쥐에게서 나왔습니다. 이 항체는 T 세포 백혈병이나 림프종 세포 외부에 있는 CD5라는 물질 때문에 달라붙습니다. CD5 항체는 T 세포 백혈병 및 림프종 환자를 치료하는 데 사용되었습니다. 이 연구를 위해 항-CD5는 혈액에서 자유롭게 떠다니는 대신 이제 T 세포에 결합되도록 변경되었습니다. 항체가 이런 식으로 T 세포에 연결되면 키메라 수용체라고 합니다.
실험실에서 연구자들은 또한 T 세포를 자극하는 단백질(예: CD28)을 추가하면 T 세포가 더 잘 작동한다는 사실을 발견했습니다. CD28을 추가하면 세포가 더 잘 자라고 체내에서 더 오래 지속되므로 세포가 백혈병이나 림프종 세포를 죽일 수 있는 더 나은 기회를 제공합니다.
이 연구에서 연구자들은 CD28이 추가된 CD5 키메라 수용체를 환자의 T 세포 또는 이전 골수 이식 기증자의 T 세포에 부착할 것입니다. 그런 다음 조사관은 세포가 얼마나 오래 지속되는지 테스트합니다. 환자의 T 세포 대신 골수 이식 기증자의 T 세포를 사용하기로 한 결정은 1) 이용 가능하고 기꺼이 기증자가 있는지 여부와 2) 환자의 T 세포가 실험실에서 성장할 수 있는 가능성을 기반으로 합니다. CD28을 포함하는 이러한 CD5 키메라 수용체 T 세포는 FDA의 승인을 받지 않은 연구용 제품입니다.
연구 개요
상태
상세 설명
T 세포를 만들기 위해 조사관은 환자 또는 이전 골수 이식 기증자로부터 혈액을 채취하고 성장 인자로 자극하여 T 세포가 성장하도록 합니다. CD5 항체와 CD28을 T 세포 표면에 부착하기 위해 연구자들은 항체 유전자를 T 세포에 삽입합니다. 이것은 이 연구를 위해 만들어진 레트로바이러스라는 바이러스로 이루어지며 항체 유전자를 T 세포로 운반할 것입니다. 이 바이러스는 또한 조사관이 주사 후 환자의 혈액에서 T 세포를 찾는 데 도움이 됩니다. 환자는 새로운 유전자가 있는 세포를 받았기 때문에 유전자 전달의 장기적인 부작용이 있는지 확인하기 위해 환자를 총 15년 동안 추적할 것입니다.
환자가 이 연구에 등록되면 CD5 키메라 수용체-T 세포 용량이 할당됩니다. 여러 연구에서는 주입된 T 세포가 증식(성장)하고 기능을 수행할 수 있는 공간이 필요하며 이것이 일어나지 않을 수 있음을 시사합니다. 순환하는 다른 T 세포가 너무 많은 경우. 그 때문에 환자는 CD5 키메라 수용체-T 세포를 받기 전에 두 가지 화학 요법 약물을 받게 됩니다.
한 약물은 시클로포스파미드라고 하고 다른 약물은 플루다라빈이라고 합니다. 환자는 키메라 수용체-T 세포를 받기 최소 하루 전에 각 약물의 3일 복용량을 받게 됩니다. 이러한 약물은 CD5 키메라 수용체 T 세포가 주입되기 전에 환자 자신의 T 세포 수를 감소시키고 잘 작동하는 키메라 수용체 T 세포를 방해할 수 있는 다른 세포의 수를 줄이는 데 도움이 됩니다. 이러한 약물은 백혈병이나 림프종을 치료하는 데 사용되는 많은 요법의 일부이며 주어진 용량으로 환자의 종양에 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다.
CD5.CD28 키메라 수용체 T 세포를 받는 것뿐만 아니라 화학 요법을 받는 것의 잠재적인 부작용은 질병이나 성장 또는 종양의 형성을 일으킬 수 있는 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus, EBV) 감염을 일으킬 수 있다는 것입니다. 이 부작용은 생명을 위협하거나 치명적일 수 있습니다. 이 위험을 줄이기 위해 화학 요법 후 CD5.CD28 키메라 수용체 T 세포를 투여하기 전에 리툭시맙(또는 유사한 약물) 용량을 투여합니다. Rituximab은 체내 EBV 수치 상승을 치료하기 위해 FDA의 승인을 받은 IV 약물입니다.
환자는 CD5.CD28 키메라 수용체 T 세포를 IV를 통해 할당된 용량으로 정맥에 주사합니다. 주입 시간은 1분에서 10분 정도 소요됩니다. 환자가 주사를 맞기 전에 Benadryl과 Tylenol을 투여할 수 있습니다. 치료는 텍사스 어린이 병원 또는 휴스턴 감리교 병원의 세포 및 유전자 치료 센터에서 제공됩니다.
환자는 주사 후 최대 3시간 동안 클리닉에서 추적되며 환자는 주입 후 최소 6주 동안 국소적으로 머물러야 합니다. EBV 재활성화의 증거가 있는 경우 환자는 8주 동안 현지에 있어야 합니다. 이 초기 단계에서 환자는 적어도 일주일에 두 번 진료소에 올 것입니다. 환자는 바이러스 감염의 징후 또는 종양처럼 행동할 수 있고 특정 치료가 필요한 바이러스 감염 세포의 과증식을 포함한 모든 부작용에 대해 면밀히 모니터링됩니다. 이러한 부작용은 평가 및 관리를 위해 입원이 필요할 수 있습니다.
주입 후 4~6주의 평가 기간 후 환자가 완전한 반응(골수 또는 방사선 스캔으로 측정)을 달성한 경우 환자의 종양 주치의는 환자가 골수 이식을 진행해야 하는지 결정할 수 있습니다. 환자는 연구의 치료 부분에서 제외됩니다.
치료를 받기 전에 환자는 일련의 표준 의료 검사를 받게 됩니다.
신체 검사 및 병력; 혈액 세포, 신장 및 간 기능을 측정하기 위한 혈액 검사; 가임기 여성환자에 대한 임신검사 스캔 및/또는 골수 연구에 의한 환자의 종양 측정
환자는 또한 치료 중 및 이후에 표준 의료 검사를 받게 됩니다.
신체 검사 및 병력; 혈액 세포, 신장 및 간 기능을 측정하기 위한 혈액 검사; 바이러스 감염의 증거를 확인하기 위한 혈액 검사
이식편 대 숙주 질병 평가:
주입 후 6-8주 후 스캔 및/또는 골수 연구에 의한 환자의 종양 측정 및 표준 치료에 따른 측정.
CD5 키메라 수용체-T 세포가 작동하는 방식과 체내에서 지속되는 기간에 대해 자세히 알아보기 위해 추가 혈액을 채취합니다. 하루 총량은 약 10티스푼(50mL) 또는 어린이의 경우 체중 2.2파운드당 3mL를 넘지 않습니다. 이 용량은 안전한 것으로 간주되지만 환자가 빈혈인 경우 감소될 수 있습니다. 이 혈액은 환자에게 중심선이 있는 경우 중심선에서 채취할 수 있습니다. 화학요법 약물 투여 전, T 세포 주입 몇 시간 후, 주입 후 1주, 2주, 3주(선택 사항), 4주, 6주 및 8주(선택 사항), 3개월, 6일에 혈액을 채취합니다. 월, 9개월, 1년, 4년 동안 6개월마다, 그 후 총 15년 동안 매년. 우리는 또한 다음 시점에 바이러스 감염의 징후를 확인하기 위해 혈액을 검사할 것입니다: 화학 요법 약물 투여 전 1~2주 이내, T 세포 주입 전, 그 후 모든 환자에 대해 1, 2, 3, 4, 6, 8주 골수 이식을 진행하지 않는 환자의 경우 3, 6, 9, 12개월. 이 연구에 참여하는 동안 채혈한 총 혈액은 280티스푼을 초과하지 않습니다.
연구의 용량 증량 부분이 완료되면 시험을 확장하고 각 그룹의 MTD에서 추가로 최대 6명의 환자(2개 코호트)를 치료하여 추가 안전성 데이터와 예비 효능 데이터를 수집할 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Rayne Rouce, MD
- 전화번호: 832-824-4716
- 이메일: rhrouce@texaschildrens.org
연구 연락처 백업
- 이름: Martha Arredondo
- 전화번호: 832-824-1201
- 이메일: mearredo@texaschildrens.org
연구 장소
-
-
Texas
-
Houston, Texas, 미국, 77030
- 모병
- Houston Methodist Hospital
-
연락하다:
- Rayne Rouce, MD
- 전화번호: 832-824-4716
- 이메일: rhrouce@texaschildrens.org
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Houston, Texas, 미국, 77030
- 모병
- Texas Children's Hospital
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연락하다:
- Rayne Rouce, MD
- 전화번호: 832-824-4716
- 이메일: rhrouce@texaschildrens.org
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
조달 포함 기준
추천된 환자(그룹 A) 또는 이전 HSCT 기증자(그룹 B)는 처음에 변환된 ATL 생성을 위한 혈액 조달에 동의합니다. 이 단계에서 환자 자격 기준은 다음과 같습니다.
재발성 T 세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL), T 세포 급성 림프모구 림프종(T-LLy) 또는 T-비호지킨 림프종(T-NHL, 혈관면역모세포 림프종(AITL) 포함), 장병증 진단 -연관 T 세포 림프종(EATL), 단형 상피친화 장 T 세포 림프종(MEITL), 말초 T 세포 림프종(PTCL) NOS, 역형성 대세포 림프종(ALCL), 성인 T 세포 백혈병/림프종, T 세포 전림프구성 증상이 있는 백혈병, 결절외 NK/T 세포 림프종, 균상 식육종/세자리 증후군 IIB기 이상)
그리고
그룹 A(자동 팔): 이식 순진하지 않거나 재발된 동종이형 조혈모세포이식 후
또는
그룹 B(동종암): 동종이계 MAGENTA CAR T 세포를 제조할 수 있는 이전 조혈모세포이식 기증자와 함께 재발된 동종이계 조혈모세포이식 후
그리고
- FACT 인증 기관에서 확인된 적격 동종 조혈 모세포 이식(HSCT) 기증자의 확인으로 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)에 적합
- CD5.CAR 치료로 완전관해가 유도되면 이식을 진행할 계획임을 확인.
- CD5 양성 종양(현재 결과가 보류 중일 수 있음). CLIA 인증 유동 세포 계측법/병리학 실험실에서 평가한 유동 세포 계측법 또는 면역조직화학(조직)에 의한 > 50% CD5 + 모세포.
- 75세 이하의 연령. 참고: 연구에서 치료받은 처음 6명의 환자는 성인(>18세)입니다.
- Hgb 7.0 이상(수혈 가능)
- 12주 이상의 기대 수명
채혈을 위해 채혈이 필요한 경우:
- 크레아티닌
- AST
- 태평양 표준시 및 APTT
- 환자는 통제되지 않은 EBV 재활성화의 경우 치료로 사용할 수 있는 BCM IRB 승인 프로토콜에 부분적으로 HLA가 일치하는 동종 EBV 특이 T 세포주가 있어야 합니다.
- 환자/보호자가 설명하고 이해하고 서명한 정보에 입각한 동의서. 환자/보호자는 정보에 입각한 동의서 사본을 받았습니다.
조달 제외 기준:
- 항생제가 필요한 활성 감염.
- HIV에 의한 활성 감염.
- 임상적으로 중요한 바이러스 감염 또는 EBV, CMV, Adv, BK-바이러스 또는 HHV-6의 통제되지 않은 바이러스 재활성화.
- 다른 암의 병력(비흑색종 피부암 또는 상피내 유방암 또는 자궁경부암 제외). 종양이 임상 시험 시작 최소 2년 전에 치료 의도로 성공적으로 치료되지 않은 경우.
치료 포함 기준:
재발성 T 세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL), T 세포 급성 림프모구 림프종(T-LLy) 또는 T-비호지킨 림프종(T-NHL, 혈관면역모세포 림프종(AITL) 포함), 장병증 진단 -연관 T 세포 림프종(EATL), 단형 상피친화 장 T 세포 림프종(MEITL), 말초 T 세포 림프종(PTCL) NOS, 역형성 대세포 림프종(ALCL), 성인 T 세포 백혈병/림프종, T 세포 전림프구성 증상이 있는 백혈병, 결절외 NK/T 세포 림프종, 균상 식육종/세자리 증후군 IIB기 이상)
AND 그룹 A(자동 팔): 이식 순진하지 않거나 재발된 동종 조혈모세포이식 후
또는
그룹 B(동종 암): 동종이계 MAGENTA CAR T 세포를 제조할 수 있는 이전 조혈모세포이식 기증자와 함께 재발된 동종이계 조혈모세포이식 후.
그리고
- FACT 인증 기관에서 확인된 적격 동종 조혈 모세포 이식(HSCT) 기증자의 확인으로 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)에 적합
- CD5.CAR 치료로 완전관해가 유도되면 이식을 진행할 계획임을 확인.
- 75세 이하의 연령. 참고: 연구에서 치료받은 처음 6명의 환자는 성인(>18세)입니다.
- 정상 상한치의 3배 미만인 빌리루빈.
- AST는 정상 상한치의 5배 미만입니다.
- 추정된 GFR > 60mL/분.
- 실내 공기에서 > 90%의 맥박 산소 측정
- Karnofsky 또는 Lansky 점수가 60% 이상입니다.
- 본 연구에 들어가기 최소 1주일 전에 이전 화학요법의 급성 독성 효과로부터 회복됨.
- ≥ 치료 시점에서 동종이계 조혈모세포이식 후 60일.
- 12주 이상의 기대 수명.
- 환자는 통제되지 않은 EBV 재활성화의 경우 치료로 사용할 수 있는 BCM IRB 승인 프로토콜에 부분적으로 HLA 일치 동종이계 EBV 특이 T 세포주가 있어야 합니다.
- 성적으로 활동적인 환자는 연구가 진행되는 동안과 연구가 종료된 후 6개월 동안 보다 효과적인 피임 방법 중 하나를 기꺼이 사용해야 합니다. 남성 파트너는 콘돔을 사용해야 합니다.
- 환자/보호자가 설명하고, 이해하고, 서명한 정보에 입각한 동의서. 환자/보호자는 정보에 입각한 동의서 사본을 받았습니다.
치료 제외 기준:
- 현재 조사 대상 물질을 받고 있거나 이전 6주 이내에 종양 백신을 받은 적이 있는 자.
- 뮤린 단백질 함유 제품에 대한 과민 반응의 병력.
- 임신 또는 수유.
- 비대가 기도 폐쇄를 유발할 수 있는 위치의 종양.
- HIV에 의한 활성 감염.
- 임상적으로 중요한 바이러스 감염 또는 EBV, CMV, Adv, BK-바이러스 또는 HHV-6의 통제되지 않은 바이러스 재활성화.
- 급성 GVHD의 증거 > 2등급 또는 활동성 만성 GVHD > 경미한 글로벌 중증도 점수
- 현재 GVHD 치료를 위해 >0.5mg/kg 프레드니손 등가량의 코르티코스테로이드를 복용하고 있습니다.
- 주입 후 28일 이내에 GVHD에 대한 면역억제 치료(IST)를 받은 환자
- 주입 후 28일 이내에 기증자 림프구 주입(DLI)을 받은 환자
- 다음 심장 기준 중 하나: 심방 세동/조동; 지난 12개월 이내의 심근경색; 연장된 QT 증후군 또는 이차 연장된 QT, 조사자의 재량에 따라. LVSF를 이용한 심장초음파
- CNS 이상: mm3당 백혈구 수가 5개 이상인 CSF 샘플에서 검출 가능한 뇌척수 모세포로 정의되는 CNS-3 질환의 존재; 제어되지 않는 발작 장애, 이전 6개월 이내의 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환 또는 CNS 침범을 동반한 자가면역 질환과 같은 CNS 장애의 병력 또는 존재.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 동종 CD5.CAR/28zeta CAR T 세포(그룹 B)
세 가지 용량 수준이 평가됩니다. T 세포는 Cytoxan 및 fludarabine과 함께 투여됩니다. 환자가 부분 반응 또는 안정적인 질병을 경험하고 DLT 또는 기타 감염 합병증의 증거 없이 6주 독성 평가를 완료한 경우 최대 3회의 추가 주입을 받을 수 있습니다. CD5 CAR.T 세포. 임상 반응이 지속되고 안전성 문제가 없는 한 환자는 최대 3회의 추가 주입을 받을 자격이 있습니다. 추가 주입 후 환자가 완전한 반응을 보이는 경우 조사관은 동종이계 조혈모세포이식을 진행할 것을 권장합니다. 용량 증량이 완료되면 임상시험을 확장하고 각 그룹의 MTD에서 추가로 최대 6명의 환자(2코호트)를 치료하여 추가 안전성 데이터와 예비 효능 데이터를 수집할 예정입니다. |
세 가지 용량 수준이 평가됩니다. 선량 수준 1: 1×10^7 세포/m2 선량 수준 2: 5×10^7 세포/m2 용량 수준 3: 1×10^8 세포/m2 |
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실험적: Autologous CD5.car/28zeta Car T 세포 (그룹 A) - 이제 폐쇄
3 가지 용량 수준이 평가됩니다. T 세포는 세포 톡산 및 플루다 라빈으로 투여 될 것입니다. 환자가 부분 반응 또는 안정적인 질병을 경험하고 DLT 또는 기타 전염성 합병증의 증거없이 6 주 독성 평가를 완료 한 경우 CD5 CAR.T 세포의 추가 주입을 최대 3 번 더받을 수 있습니다. 환자는 임상 반응과 안전 문제가없는 한 최대 3 건의 추가 주입 자격을 갖추고 있습니다. 환자가 추가 주입 후 완전한 반응을 경험하는 경우, 연구자들은 동종 HSCT로 진행하는 것이 좋습니다. 복용량 에스컬레이션이 완료되면, 시험은 확장되고 각 그룹의 MTD에서 추가 6 명의 환자 (2 개의 코호트)까지 추가 안전 데이터 및 예비 효능 데이터를 수집합니다. |
세 가지 용량 수준이 평가됩니다. 선량 수준 1: 1×10^7 세포/m2 선량 수준 2: 5×10^7 세포/m2 용량 수준 3: 1×10^8 세포/m2 |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 제한 독성(DLT) 비율
기간: 주입 후 6주
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사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 T 세포 주입과 관련된 신경학적 독성을 제외하고 CTCAE 4.0에 따라 평가된 DLT가 있는 각 그룹의 피험자의 비율로 정의됩니다.
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주입 후 6주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 응답률
기간: 주입 전 4주 및 주입 후 6주
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전체 반응률은 악성 림프종에 대한 수정된 반응 기준 또는 백혈병에 대한 골수 분석에 따라 최고의 전체 반응을 보인 피험자의 비율로 계산됩니다.
종양 크기의 평가는 치료 시작 4주 이내 및 T 세포 주입 후 6-8주(임상적으로 필요한 경우 더 빠름)에 수행됩니다.
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주입 전 4주 및 주입 후 6주
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Rayne Rouce, MD, Baylor College of Medicine
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- H-40466, MAGENTA
- P50CA126752 (미국 NIH 보조금/계약)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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