Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Autologe T-celler, der udtrykker en anden generation af CAR til behandling af T-celle-maligniteter, der udtrykker CD5-antigen (MAGENTA)

8. februar 2024 opdateret af: Rayne Rouce, Baylor College of Medicine

Fase 1-terapi med fremstillede autologe T-celler, der udtrykker en anden generation af kimærisk antigenreceptor (CAR) til behandling af T-celle-maligniteter, der udtrykker CD5-antigen

Patienter, der er berettiget til denne undersøgelse, har en type blodkræft kaldet T-celle leukæmi eller lymfom (lymfekirtelkræft).

Kroppen har forskellige måder at bekæmpe infektion og sygdom på. Ingen måde virker perfekt til at bekæmpe kræft. Dette forskningsstudie kombinerer to forskellige måder at bekæmpe sygdom på, antistoffer og T-celler, i håb om at de vil arbejde sammen. Antistoffer er typer af proteiner, der beskytter kroppen mod bakterielle og andre sygdomme. T-celler, også kaldet T-lymfocytter, er specielle infektionsbekæmpende blodceller, som kan dræbe andre celler, herunder tumorceller. Både antistoffer og T-celler er blevet brugt til at behandle patienter med cancer; de har vist lovende, men har ikke været stærke nok til at helbrede de fleste patienter.

T-lymfocytter kan dræbe tumorceller, men der er normalt ikke nok af dem til at dræbe alle tumorcellerne. Nogle forskere har taget T-celler fra en persons blod, dyrket flere af dem i laboratoriet og derefter givet dem tilbage til personen. Hos nogle patienter, der for nylig har fået foretaget en knoglemarvs- eller stamcelletransplantation, er antallet af T-celler i deres blod muligvis ikke nok til at vokse i laboratoriet. I denne situation kan T-celler indsamles fra deres tidligere transplantationsdonor, som har en lignende vævstype.

Antistoffet brugt i denne undersøgelse kaldes anti-CD5. Det kom først fra mus, der har udviklet immunitet mod human leukæmi. Dette antistof klæber til T-celle leukæmi eller lymfomceller på grund af et stof på ydersiden af ​​disse celler kaldet CD5. CD5-antistoffer er blevet brugt til at behandle mennesker med T-celle leukæmi og lymfom. Til denne undersøgelse er anti-CD5 blevet ændret, så det i stedet for at flyde frit i blodet nu er forbundet med T-cellerne. Når et antistof forbindes til en T-celle på denne måde, kaldes det en kimær receptor.

I laboratoriet har efterforskerne også fundet ud af, at T-celler fungerer bedre, hvis der også tilsættes proteiner, der stimulerer T-celler, såsom et kaldet CD28. Tilføjelse af CD28 får cellerne til at vokse bedre og holde længere i kroppen, hvilket giver cellerne en bedre chance for at dræbe leukæmi- eller lymfomcellerne.

I denne undersøgelse vil efterforskere vedhæfte den kimære CD5-receptor med CD28 tilføjet til patientens T-celler eller den tidligere knoglemarvstransplantationsdonors T-celler. Efterforskerne vil derefter teste, hvor længe cellerne holder. Beslutningen om at bruge knoglemarvstransplantationsdonorens T-celler i stedet for patientens vil være baseret på 1) om der er en tilgængelig og villig donor og 2) sandsynligheden for, at patientens T-celler kan vokse i laboratoriet. Disse CD5 kimære receptor T-celler med CD28 er undersøgelsesprodukter, der ikke er godkendt af Food and Drug Administration.

Studieoversigt

Detaljeret beskrivelse

For at lave T-cellerne vil efterforskerne tage blod fra patienten eller fra den tidligere knoglemarvstransplantationsdonor og stimulere det med vækstfaktorer for at få T-cellerne til at vokse. For at få CD5-antistoffet og CD28 til at binde sig til overfladen af ​​T-cellen, indsætter efterforskerne antistofgenet i T-cellen. Dette gøres med en virus kaldet en retrovirus, der er blevet lavet til denne undersøgelse og vil bære antistofgenet ind i T-cellen. Denne virus hjælper også efterforskere med at finde T-cellerne i patientens blod, efter at de er blevet injiceret. Fordi patienten vil have modtaget celler med et nyt gen i, vil patienten blive fulgt i i alt 15 år for at se, om der er nogen langsigtede bivirkninger ved genoverførsel.

Når patienten er optaget i denne undersøgelse, vil de blive tildelt en dosis af CD5 kimæriske receptor-T-celler. Adskillige undersøgelser tyder på, at de infunderede T-celler har brug for plads til at kunne proliferere (vokse) og udføre deres funktioner, og at dette muligvis ikke sker. hvis der er for mange andre T-celler i omløb. På grund af dette vil patienten modtage to kemoterapimedicin forud for modtagelse af de CD5 kimære receptor-T-celler.

Den ene medicin hedder cyclophosphamid og den anden fludarabin. Patienten vil modtage 3 daglige doser af hvert lægemiddel, som slutter mindst én dag før patienten modtager de kimære receptor-T-celler. Disse lægemidler vil reducere antallet af patientens egne T-celler, før de kimære CD5-receptor-T-celler infunderes, og vil også hjælpe med at reducere antallet af andre celler, der kan forstyrre de kimære receptor-T-celler, der fungerer godt. Disse lægemidler er en del af mange regimer, der bruges til at behandle leukæmi eller lymfom og forventes ikke at have nogen effekt på patientens tumor med de givne doser.

En potentiel bivirkning ved at modtage kemoterapien samt at modtage CD5.CD28 kimære receptor T-celler er, at det kan forårsage udvikling af en Epstein Barr Virus (EBV) infektion, som kan forårsage sygdom eller dannelse af en vækst eller tumor. Denne bivirkning kan være livstruende eller dødelig. For at mindske denne risiko vil en dosis Rituximab (eller et lignende lægemiddel) blive givet efter kemoterapien, men før administration af CD5.CD28 kimære T-celler. Rituximab er en IV-medicin, der er godkendt af Food and Drug Administration til behandling af forhøjede niveauer af EBV i kroppen.

Patienten vil få en injektion af CD5.CD28 kimære receptor T-celler i venen gennem en IV i den tildelte dosis. Injektionen vil tage fra 1 til 10 minutter. Inden patienten modtager injektionen, kan de få en dosis Benadryl og Tylenol. Behandlingen vil blive givet af Center for Celle- og Genterapi på Texas Children's Hospital eller Houston Methodist Hospital.

Patienten vil blive fulgt i klinikken efter injektionen i op til 3 timer, og patienten skal være lokalt i minimum 6 uger efter infusionen. Hvis der er tegn på EBV-reaktivering, skal patienten forblive lokalt i 8 uger. I denne indledende fase vil patienterne komme til klinikken mindst to gange om ugen. Patienter vil blive overvåget nøje for eventuelle bivirkninger, herunder tegn på virusinfektion eller overvækst af virusinficerede celler, der kan opføre sig som en tumor og kræver specifik behandling. Disse bivirkninger kan kræve hospitalsindlæggelse til evaluering og behandling.

Hvis patienten efter en 4-6 ugers evalueringsperiode efter infusionen har opnået et fuldstændigt respons (målt ved knoglemarvs- eller røntgenscanninger), kan patientens primære onkologiske læger beslutte, at patienten skal fortsætte til knoglemarvstransplantation, på hvilket tidspunkt patienten vil blive fjernet fra behandlingsdelen af ​​undersøgelsen.

Inden den behandles, vil patienten modtage en række standard medicinske tests:

Fysisk eksamen og historie; Blodprøver til måling af blodceller, nyre- og leverfunktion; Graviditetstest for kvindelige patienter, der er i den fødedygtige alder; Målinger af patientens tumor ved scanninger og/eller knoglemarvsundersøgelser

Patienten vil også modtage standard medicinske test under behandlingen og efter:

Fysiske eksamener og historie; Blodprøver til måling af blodceller, nyre- og leverfunktion; Blodprøver for at kontrollere, om der er tegn på virusinfektion

Vurdering af graft versus værtssygdom:

Målinger af patientens tumor ved scanninger og/eller knoglemarvsundersøgelser 6-8 uger efter infusionen og derefter efter standardbehandling.

For at lære mere om, hvordan de CD5 kimære receptor-T-celler fungerer, og hvor længe de varer i kroppen, vil der blive udtaget ekstra blod. Den samlede mængde på en dag er omkring 10 teskefulde (50 ml) eller ikke mere end 3 ml pr. 2,2 pund kropsvægt hos børn. Denne mængde anses for sikker, men kan reduceres, hvis patienten er anæmisk. Dette blod kan udtages fra en central linje, hvis patienten har en. Der vil blive taget blod før kemoterapien, flere timer efter T-celle-infusionen, 1 uge, 2 uger, 3 uger (valgfrit), 4 uger, 6 uger og 8 uger (valgfri) efter infusionen, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder, efter 1 år, hver 6. måned i 4 år, derefter årligt i i alt 15 år. Vi vil også teste blod for at kontrollere for tegn på viral infektion på følgende tidspunkter: inden for 1 til 2 uger før kemoterapimedicin, før T-celle-infusion, derefter i uge 1, 2, 3, 4, 6, 8 for alle patienter og måneder 3, 6, 9, 12 for patienter, der ikke går videre til knoglemarvstransplantation. Det samlede blodudtag under deltagelse i denne undersøgelse vil ikke overstige 280 teskefulde.

Når dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen er afsluttet, vil forsøget blive udvidet og behandle op til yderligere 6 patienter (2 kohorter) på MTD i hver gruppe for at indsamle yderligere sikkerhedsdata og foreløbige effektdata.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

42

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

Ikke ældre end 75 år (Barn, Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier for indkøb

Henviste patienter (Gruppe A) eller deres tidligere HSCT-donorer (Gruppe B) vil indledningsvis få samtykke til udtagning af blod til generering af den transducerede ATL. Patientkvalifikationskriterier på dette stadium omfatter:

  1. Diagnose af tilbagevendende T-celle akut lymfatisk leukæmi (T-ALL), T-celle akut lymfoblastisk lymfom (T-LLy) eller T-non-Hodgkin lymfom (T-NHL, inklusive angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL), Enteropati -associeret T-celle lymfom (EATL), Monomorft epitheliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEITL), Perifert T-celle lymfom (PTCL) NOS, Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), voksen T-celle leukæmi/lymfom, T-celle prolymfocytisk leukæmi med symptomatisk sygdom, ekstranodal NK/T-celle lymfom, Mycosis fungoides/Sezary Syndrome Stage IIB eller højere)

    OG

    Gruppe A (autoarm): Transplantationsnaiv eller recidiverende post-allogen HSCT

    ELLER

    Gruppe B (allo-arm): Recidiverende post-allogen HSCT med tidligere HSCT-donor, fra hvem allogene MAGENTA CAR T-celler kan fremstilles

    OG

    • Velegnet til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) med bekræftelse af en identificeret kvalificeret allo-HSCT-donor af FACT-akkrediteret institution
    • Bekræftelse af, at centret planlægger at fortsætte med transplantation, hvis CD5.CAR-behandling inducerer en fuldstændig remission.
  2. CD5-positiv tumor (resultatet kan være afventende på dette tidspunkt). > 50 % CD5+ blaster ved flowcytometri eller immunhistokemi (væv) vurderet af et CLIA certificeret flowcytometri/patologilaboratorium.
  3. Alder mindre end eller lig med 75 år. BEMÆRK: De første seks (6) patienter behandlet i undersøgelsen vil være voksne (>18 år).
  4. Hgb større end eller lig med 7,0 (kan transfunderes)
  5. Forventet levetid større end 12 uger
  6. Hvis der kræves ferese for at indsamle blod:

    • Kreatinin
    • AST
    • PT og APTT
  7. Patienter skal have en tilgængelig delvist HLA-matchet allogen EBV-specifik T-cellelinje på en BCM IRB godkendt protokol, som kan bruges som behandling i tilfælde af ukontrolleret EBV-reaktivering
  8. Informeret samtykke forklaret, forstået af og underskrevet af patient/værge. Patient/værge givet kopi af informeret samtykke.

Udelukkelseskriterier for indkøb:

  1. Aktiv infektion, der kræver antibiotika.
  2. Aktiv infektion med HIV.
  3. Klinisk signifikant viral infektion eller ukontrolleret viral reaktivering af EBV, CMV, Adv, BK-virus eller HHV-6.
  4. Anamnese med anden kræftsygdom (undtagen ikke-melanom hudkræft eller in situ brystkræft eller livmoderhalskræft), medmindre tumoren blev behandlet med kurativ hensigt mindst 2 år før forsøgets start.

Inklusionskriterier for behandling:

  1. Diagnose af tilbagevendende T-celle akut lymfatisk leukæmi (T-ALL), T-celle akut lymfoblastisk lymfom (T-LLy) eller T-non-Hodgkin lymfom (T-NHL, inklusive angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL), Enteropati -associeret T-celle lymfom (EATL), Monomorft epitheliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEITL), Perifert T-celle lymfom (PTCL) NOS, Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), voksen T-celle leukæmi/lymfom, T-celle prolymfocytisk leukæmi med symptomatisk sygdom, ekstranodal NK/T-celle lymfom, Mycosis fungoides/Sezary Syndrome Stage IIB eller højere)

    OG Gruppe A (autoarm): Transplantationsnaiv eller recidiverende post-allogen HSCT

    ELLER

    Gruppe B (allo-arm): Recidiverende post-allogen HSCT med tidligere HSCT-donor, fra hvem allogene MAGENTA CAR T-celler kan fremstilles.

    OG

    • Velegnet til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) med bekræftelse af en identificeret kvalificeret allo-HSCT-donor af FACT-akkrediteret institution
    • Bekræftelse af, at centret planlægger at fortsætte med transplantation, hvis CD5.CAR-behandling inducerer en fuldstændig remission.
  2. Alder mindre end eller lig med 75 år. BEMÆRK: De første seks (6) patienter behandlet i undersøgelsen vil være voksne (>18 år).
  3. Bilirubin mindre end 3 gange den øvre normalgrænse.
  4. AST mindre end 5 gange den øvre normalgrænse.
  5. Estimeret GFR > 60 ml/min.
  6. Pulsoximetri på > 90 % på rumluft
  7. Karnofsky eller Lansky score på mere end eller lig med 60 %.
  8. Kom sig efter akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi mindst en uge før indtræden i denne undersøgelse.
  9. ≥ 60 dage efter allogen HSCT på behandlingstidspunktet.
  10. Forventet levetid på mere end 12 uger.
  11. Patienter skal have en tilgængelig delvist HLA-matchet allogen EBV-specifik T-cellelinje på en BCM IRB godkendt protokol, som kan bruges som behandling i tilfælde af ukontrolleret EBV-reaktivering.
  12. Seksuelt aktive patienter skal være villige til at bruge en af ​​de mere effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsen er afsluttet. Den mandlige partner skal bruge kondom.
  13. Informeret samtykke forklaret til, forstået af og underskrevet af patient/værge. Patient/værge givet kopi af informeret samtykke.

Udelukkelseskriterier for behandling:

  1. Modtager i øjeblikket forsøgsmidler eller har modtaget tumorvacciner inden for de foregående 6 uger.
  2. Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for murine proteinholdige produkter.
  3. Gravid eller ammende.
  4. Tumor på et sted, hvor forstørrelse kan forårsage luftvejsobstruktion.
  5. Aktiv infektion med HIV.
  6. Klinisk signifikant viral infektion eller ukontrolleret viral reaktivering af EBV, CMV, Adv, BK-virus eller HHV-6.
  7. Bevis for akut GVHD > Grad II eller aktiv kronisk GVHD > mild global sværhedsgradsscore
  8. Tager i øjeblikket kortikosteroider til behandling af GVHD i en dosis på >0,5 mg/kg prednisonækvivalent
  9. Patienter, der har modtaget immunsuppressiv behandling (IST) for GVHD inden for 28 dage efter infusion
  10. Patienter, der har modtaget donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 28 dage efter infusion
  11. Ethvert af følgende hjertekriterier: Atrieflimren/fladder; Myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder; Forlænget QT-syndrom eller sekundært forlænget QT, efter undersøgerens skøn. Hjerteekkokardiografi med LVSF
  12. CNS-abnormiteter: Tilstedeværelse af CNS-3-sygdom defineret som påviselige cerebrospinalblastceller i en prøve af CSF med mere end eller lig med 5 WBC pr. mm3; Anamnese eller tilstedeværelse af enhver CNS-lidelse, såsom en ukontrolleret anfaldssygdom, cerebrovaskulær iskæmi/blødning inden for de foregående 6 måneder, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Autologe CD5.CAR/28zeta CAR T-celler (Gruppe A)

Tre dosisniveauer vil blive evalueret. T-cellerne vil blive administreret med Cytoxan og fludarabin. Hvis patienter har oplevet enten et delvist respons eller stabil sygdom og har gennemført den 6 ugers toksicitetsevaluering uden tegn på DLT eller andre infektiøse komplikationer, vil de være berettiget til at modtage op til 3 yderligere infusioner af CD5 CAR.T celler. Patienter forbliver berettigede til op til 3 yderligere infusioner, så længe de fortsætter med at have et klinisk respons og fravær af sikkerhedsproblemer. Hvis patienter oplever et fuldstændigt respons efter en yderligere infusion, vil efterforskerne anbefale, at de fortsætter til allogen HSCT.

Når dosiseskalering er afsluttet, vil forsøget blive udvidet og behandle op til yderligere 6 patienter (2 kohorter) på MTD i hver gruppe for at indsamle yderligere sikkerhedsdata og foreløbige effektdata.

Tre dosisniveauer vil blive evalueret:

Dosisniveau et: 1×10^7 celler/m2

Dosisniveau to: 5×10^7 celler/m2

Dosisniveau tre: 1×10^8 celler/m2

Eksperimentel: Allogene CD5.CAR/28zeta CAR T-celler (gruppe B)

Tre dosisniveauer vil blive evalueret. T-cellerne vil blive administreret med Cytoxan og fludarabin. Hvis patienter har oplevet enten et delvist respons eller stabil sygdom og har gennemført den 6 ugers toksicitetsevaluering uden tegn på DLT eller andre infektiøse komplikationer, vil de være berettiget til at modtage op til 3 yderligere infusioner af CD5 CAR.T celler. Patienter forbliver berettigede til op til 3 yderligere infusioner, så længe de fortsætter med at have et klinisk respons og fravær af sikkerhedsproblemer. Hvis patienter oplever et fuldstændigt respons efter en yderligere infusion, vil efterforskerne anbefale, at de fortsætter til allogen HSCT.

Når dosiseskalering er afsluttet, vil forsøget blive udvidet og behandle op til yderligere 6 patienter (2 kohorter) på MTD i hver gruppe for at indsamle yderligere sikkerhedsdata og foreløbige effektdata.

Tre dosisniveauer vil blive evalueret:

Dosisniveau et: 1×10^7 celler/m2

Dosisniveau to: 5×10^7 celler/m2

Dosisniveau tre: 1×10^8 celler/m2

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Dosisbegrænsende toksicitet (DLT) rate
Tidsramme: 6 uger efter infusion
Defineret som andelen af ​​forsøgspersoner i hver gruppe med DLT vurderet i henhold til CTCAE 4.0 med undtagelse af Cytokine Release Syndrome (CRS) og neurologiske toksiciteter, der er relateret til T-celle-infusioner.
6 uger efter infusion

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet svarprocent
Tidsramme: 4 uger før infusion og 6 uger efter infusion
Samlet responsrate beregnes som andelen af ​​forsøgspersoner med det bedste samlede respons ifølge et revideret responskriterie for malignt lymfom eller knoglemarvsanalyser for leukæmi. Evalueringer af tumorstørrelse vil blive udført inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandling og 6-8 uger efter T-celle-infusion (tidligere, hvis det er klinisk indiceret).
4 uger før infusion og 6 uger efter infusion

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Rayne Rouce, MD, Baylor College of Medicine

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. november 2017

Primær færdiggørelse (Anslået)

15. januar 2025

Studieafslutning (Anslået)

1. september 2040

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

8. marts 2017

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

10. marts 2017

Først opslået (Faktiske)

16. marts 2017

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

12. februar 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

8. februar 2024

Sidst verificeret

1. februar 2024

Mere information

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med T-celle akut lymfoblastisk leukæmi

Kliniske forsøg med Autologe CD5.CAR/28zeta CAR T-celler

3
Abonner