Autologe T-celler som uttrykker en andre generasjons CAR for behandling av T-celle-maligniteter som uttrykker CD5-antigen (MAGENTA)
Fase 1-terapi med produserte autologe T-celler som uttrykker en andregenerasjons kimærisk antigenreseptor (CAR) for behandling av T-celle-maligniteter som uttrykker CD5-antigen
Pasienter som er kvalifisert for denne studien har en type blodkreft kalt T-celleleukemi eller lymfom (lymfekjertelkreft).
Kroppen har forskjellige måter å bekjempe infeksjon og sykdom på. Ingen måte virker perfekt for å bekjempe kreft. Denne forskningsstudien kombinerer to forskjellige måter å bekjempe sykdom på, antistoffer og T-celler, i håp om at de vil fungere sammen. Antistoffer er typer proteiner som beskytter kroppen mot bakterielle og andre sykdommer. T-celler, også kalt T-lymfocytter, er spesielle infeksjonsbekjempende blodceller som kan drepe andre celler, inkludert tumorceller. Både antistoffer og T-celler har blitt brukt til å behandle pasienter med kreft; de har vist lovende, men har ikke vært sterke nok til å kurere de fleste pasienter.
T-lymfocytter kan drepe tumorceller, men det er normalt ikke nok av dem til å drepe alle tumorcellene. Noen forskere har tatt T-celler fra en persons blod, dyrket flere av dem i laboratoriet og deretter gitt dem tilbake til personen. Hos noen pasienter som nylig har gjennomgått en benmargs- eller stamcelletransplantasjon, kan det hende at antall T-celler i blodet deres ikke er nok til å vokse i laboratoriet. I denne situasjonen kan T-celler samles inn fra deres tidligere transplantasjonsdonor, som har en lignende vevstype.
Antistoffet som brukes i denne studien kalles anti-CD5. Det kom først fra mus som har utviklet immunitet mot human leukemi. Dette antistoffet fester seg til T-celleleukemi eller lymfomceller på grunn av et stoff på utsiden av disse cellene kalt CD5. CD5-antistoffer har blitt brukt til å behandle personer med T-celleleukemi og lymfom. For denne studien har anti-CD5 blitt endret slik at det i stedet for å flyte fritt i blodet nå er forbundet med T-cellene. Når et antistoff er koblet til en T-celle på denne måten kalles det en kimær reseptor.
I laboratoriet har etterforskerne også funnet ut at T-celler fungerer bedre hvis det også tilsettes proteiner som stimulerer T-celler, for eksempel en som heter CD28. Tilsetning av CD28 gjør at cellene vokser bedre og varer lenger i kroppen, og gir dermed cellene en bedre sjanse til å drepe leukemi- eller lymfomcellene.
I denne studien skal etterforskerne feste den kimære CD5-reseptoren med CD28 tilsatt til pasientens T-celler eller den tidligere benmargstransplantasjonsdonorens T-celler. Etterforskerne vil deretter teste hvor lenge cellene varer. Beslutningen om å bruke benmargstransplantasjonsdonorens T-celler i stedet for pasientens vil være basert på 1) om det er en tilgjengelig og villig donor og 2) sannsynligheten for at pasientens T-celler kan vokse i laboratoriet. Disse CD5-kimeriske reseptor-T-cellene med CD28 er undersøkelsesprodukter som ikke er godkjent av Food and Drug Administration.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
For å lage T-cellene vil etterforskerne ta blod fra pasienten eller fra den tidligere benmargstransplantasjonsdonoren og stimulere den med vekstfaktorer for å få T-cellene til å vokse. For å få CD5-antistoffet og CD28 til å feste seg til overflaten av T-cellen, setter etterforskerne inn antistoffgenet i T-cellen. Dette gjøres med et virus som kalles retrovirus som er laget for denne studien og som skal bære antistoffgenet inn i T-cellen. Dette viruset hjelper også etterforskere med å finne T-cellene i pasientens blod etter at de er injisert. Fordi pasienten vil ha mottatt celler med et nytt gen i seg, vil pasienten bli fulgt i totalt 15 år for å se om det er noen langsiktige bivirkninger av genoverføring.
Når pasienten blir registrert på denne studien, vil de bli tildelt en dose CD5 kimære reseptor-T-celler. Flere studier tyder på at de infunderte T-cellene trenger rom for å kunne proliferere (vokse) og utføre sine funksjoner, og at dette kanskje ikke skjer hvis det er for mange andre T-celler i omløp. På grunn av det vil pasienten motta to kjemoterapimedisiner før de mottar CD5-kimeriske reseptor-T-celler.
Det ene medikamentet heter cyklofosfamid og det andre fludarabin. Pasienten vil motta 3 daglige doser av hvert legemiddel, som avsluttes minst én dag før pasienten mottar de kimære reseptor-T-cellene. Disse medikamentene vil redusere antallet pasientens egne T-celler før de kimære T-cellene til CD5-reseptoren infunderes, og vil også bidra til å redusere antallet andre celler som kan forstyrre de kimære T-reseptorcellene som fungerer godt. Disse legemidlene er en del av mange regimer som brukes til å behandle leukemi eller lymfom og forventes ikke å ha noen effekt på pasientens svulst med de gitte dosene.
En potensiell bivirkning av å motta kjemoterapien samt å motta CD5.CD28 kimære reseptor T-celler er at det kan forårsake utvikling av en Epstein Barr Virus (EBV) infeksjon som kan forårsake sykdom eller dannelse av en vekst eller svulst. Denne bivirkningen kan være livstruende eller dødelig. For å redusere denne risikoen, etter kjemoterapi, men før administrering av CD5.CD28 kimære reseptor T-celler, vil en dose Rituximab (eller et lignende medikament) gis. Rituximab er en IV-medisin som er godkjent av Food and Drug Administration for å behandle forhøyede nivåer av EBV i kroppen.
Pasienten vil få en injeksjon av CD5.CD28 kimære reseptor-T-celler i venen gjennom en IV ved den tildelte dosen. Injeksjonen vil ta fra 1 til 10 minutter. Før pasienten får injeksjonen, kan de få en dose Benadryl og Tylenol. Behandlingen vil bli gitt av Center for Cell and Gen Therapy ved Texas Children's Hospital eller Houston Methodist Hospital.
Pasienten vil bli fulgt i klinikken etter injeksjonen i inntil 3 timer, og pasienten må være lokalt i minimum 6 uker etter infusjonen. Hvis det er tegn på EBV-reaktivering, må pasienten forbli lokalt i 8 uker. I denne innledende fasen vil pasienter komme til klinikken minst to ganger i uken. Pasienter vil bli overvåket nøye for eventuelle bivirkninger, inkludert tegn på virusinfeksjon, eller overvekst av virusinfiserte celler som kan oppføre seg som en svulst og krever spesifikk behandling. Disse bivirkningene kan kreve sykehusinnleggelse for evaluering og behandling.
Hvis pasienten etter en 4-6 ukers evalueringsperiode etter infusjonen har oppnådd en fullstendig respons (målt ved benmargs- eller røntgenundersøkelser), kan pasientens primære onkologiske leger bestemme at pasienten skal fortsette til benmargstransplantasjon, da pasienten vil bli fjernet fra behandlingsdelen av studien.
Før den behandles, vil pasienten motta en rekke standard medisinske tester:
Fysisk eksamen og historie; Blodprøver for å måle blodceller, nyre- og leverfunksjon; Graviditetstest for kvinnelige pasienter som er i fertil alder; Målinger av pasientens svulst ved skanninger og/eller benmargsstudier
Pasienten vil også motta standard medisinske tester under behandlingen og etter:
Fysiske eksamener og historie; Blodprøver for å måle blodceller, nyre- og leverfunksjon; Blodprøver for å se etter tegn på virusinfeksjon
Graft versus vertssykdom vurderinger:
Målinger av pasientens svulst ved skanning og/eller benmargsstudier 6-8 uker etter infusjonen og deretter etter standard behandling.
For å lære mer om måten de CD5 kimære reseptor-T-cellene fungerer på og hvor lenge de varer i kroppen, vil det bli tatt ekstra blod. Den totale mengden på en dag er omtrent 10 teskjeer (50 ml) eller ikke mer enn 3 ml per 2,2 pund kroppsvekt hos barn. Dette volumet anses som trygt, men kan reduseres hvis pasienten er anemisk. Dette blodet kan tas fra en sentral linje hvis pasienten har en. Blod vil bli tatt før kjemoterapimedisinene, flere timer etter T-celleinfusjonen, ved 1 uke, 2 uker, 3 uker (valgfritt), 4 uker, 6 uker og 8 uker (valgfritt) etter infusjonen, ved 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder, ved 1 år, hver 6. måned i 4 år, deretter årlig i totalt 15 år. Vi vil også teste blod for å se etter tegn på virusinfeksjon på følgende tidspunkter: innen 1 til 2 uker før kjemoterapimedisiner, før T-celleinfusjon, deretter i uke 1, 2, 3, 4, 6, 8 for alle pasienter, og måneder 3, 6, 9, 12 for pasienter som ikke fortsetter til benmargstransplantasjon. Det totale blodet som tas under deltakelse i denne studien vil ikke overstige 280 teskjeer.
Når doseeskaleringsdelen av studien er fullført, vil studien utvides og behandle opptil ytterligere 6 pasienter (2 kohorter) ved MTD i hver gruppe for å samle ytterligere sikkerhetsdata og foreløpige effektdata.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Rayne Rouce, MD
- Telefonnummer: 832-824-4716
- E-post: rhrouce@texaschildrens.org
Studer Kontakt Backup
- Navn: Martha Arredondo
- Telefonnummer: 832-824-1201
- E-post: mearredo@texaschildrens.org
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Rekruttering
- Houston Methodist Hospital
-
Ta kontakt med:
- Rayne Rouce, MD
- Telefonnummer: 832-824-4716
- E-post: rhrouce@texaschildrens.org
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Rekruttering
- Texas Children's Hospital
-
Ta kontakt med:
- Rayne Rouce, MD
- Telefonnummer: 832-824-4716
- E-post: rhrouce@texaschildrens.org
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier for anskaffelser
Henviste pasienter (gruppe A) eller deres tidligere HSCT-donorer (gruppe B) vil i utgangspunktet få samtykke til anskaffelse av blod for generering av transdusert ATL. Pasientens kvalifikasjonskriterier på dette stadiet inkluderer:
Diagnose av tilbakevendende T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (T-ALL), T-celle akutt lymfoblastisk lymfom (T-LLy) eller T-non-Hodgkin lymfom (T-NHL, inkludert angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL), enteropati -assosiert T-celle lymfom (EATL), Monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEITL), Perifert T-celle lymfom (PTCL) NOS, Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), voksen T-celle leukemi/lymfom, T-celle prolymfocytt leukemi med symptomatisk sykdom, ekstranodal NK/T-celle lymfom, Mycosis fungoides/ Sezary syndrom stadium IIB eller høyere)
OG
Gruppe A (autoarm): Transplantasjonsnaiv eller residiverende post-allogen HSCT
ELLER
Gruppe B (allo-arm): Residiverende post-allogen HSCT med tidligere HSCT-donor som allogene MAGENTA CAR T-celler kan produseres fra
OG
- Egnet for allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) med bekreftelse av en identifisert kvalifisert allo-HSCT-donor av FACT-akkreditert institusjon
- Bekreftelse på at senteret planlegger å fortsette med transplantasjon dersom CD5.CAR-behandling induserer en fullstendig remisjon.
- CD5-positiv svulst (resultatet kan ventes på dette tidspunktet). > 50 % CD5+ blaster ved flowcytometri eller immunhistokjemi (vev) vurdert av et CLIA-sertifisert flowcytometri/patologilaboratorium.
- Alder mindre enn eller lik 75 år. MERK: De første seks (6) pasientene som ble behandlet i studien vil være voksne (>18 år).
- Hgb større enn eller lik 7,0 (kan transfuseres)
- Forventet levealder over 12 uker
Hvis ferese er nødvendig for å samle blod:
- Kreatinin
- AST
- PT og APTT
- Pasienter må ha en tilgjengelig delvis HLA-matchet allogen EBV-spesifikk T-cellelinje på en BCM IRB-godkjent protokoll som kan brukes som behandling i tilfelle ukontrollert EBV-reaktivering
- Informert samtykke forklart, forstått av og signert av pasient/foresatte. Pasient/foresatte gitt kopi av informert samtykke.
Ekskluderingskriterier for anskaffelser:
- Aktiv infeksjon som krever antibiotika.
- Aktiv infeksjon med HIV.
- Klinisk signifikant virusinfeksjon eller ukontrollert viral reaktivering av EBV, CMV, Adv, BK-virus eller HHV-6.
- Anamnese med annen kreft (unntatt ikke-melanom hudkreft eller in situ brystkreft eller livmorhalskreft) med mindre svulsten ble behandlet med kurativ hensikt minst 2 år før prøvestart.
Inkluderingskriterier for behandling:
Diagnose av tilbakevendende T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (T-ALL), T-celle akutt lymfoblastisk lymfom (T-LLy) eller T-non-Hodgkin lymfom (T-NHL, inkludert angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL), enteropati -assosiert T-celle lymfom (EATL), Monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEITL), Perifert T-celle lymfom (PTCL) NOS, Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), voksen T-celle leukemi/lymfom, T-celle prolymfocytt leukemi med symptomatisk sykdom, ekstranodal NK/T-celle lymfom, Mycosis fungoides/ Sezary syndrom stadium IIB eller høyere)
OG Gruppe A (autoarm): Transplantasjonsnaiv eller residiverende post-allogen HSCT
ELLER
Gruppe B (allo-arm): Residiverende post-allogen HSCT med tidligere HSCT-donor som allogene MAGENTA CAR T-celler kan produseres fra.
OG
- Egnet for allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) med bekreftelse av en identifisert kvalifisert allo-HSCT-donor av FACT-akkreditert institusjon
- Bekreftelse på at senteret planlegger å fortsette med transplantasjon dersom CD5.CAR-behandling induserer en fullstendig remisjon.
- Alder mindre enn eller lik 75 år. MERK: De første seks (6) pasientene som ble behandlet i studien vil være voksne (>18 år).
- Bilirubin mindre enn 3 ganger øvre normalgrense.
- AST mindre enn 5 ganger øvre normalgrense.
- Estimert GFR > 60 mL/min.
- Pulsoksymetri på > 90 % på romluft
- Karnofsky- eller Lansky-score på mer enn eller lik 60 %.
- Kom seg etter akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi minst en uke før de gikk inn i denne studien.
- ≥ 60 dager post-allogen HSCT ved behandlingstidspunktet.
- Forventet levealder over 12 uker.
- Pasienter må ha en tilgjengelig delvis HLA-matchet allogen EBV-spesifikk T-cellelinje på en BCM IRB-godkjent protokoll som kan brukes som behandling i tilfelle ukontrollert EBV-reaktivering.
- Seksuelt aktive pasienter må være villige til å bruke en av de mer effektive prevensjonsmetodene under studien og i 6 måneder etter at studien er avsluttet. Den mannlige partneren bør bruke kondom.
- Informert samtykke forklart, forstått av og signert av pasient/foresatte. Pasient/foresatte gitt kopi av informert samtykke.
Utelukkelseskriterier for behandling:
- Mottar for øyeblikket undersøkelsesmidler eller har mottatt tumorvaksiner i løpet av de siste 6 ukene.
- Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner på murine proteinholdige produkter.
- Gravid eller ammende.
- Tumor på et sted hvor forstørrelse kan forårsake luftveisobstruksjon.
- Aktiv infeksjon med HIV.
- Klinisk signifikant virusinfeksjon eller ukontrollert viral reaktivering av EBV, CMV, Adv, BK-virus eller HHV-6.
- Bevis på akutt GVHD > grad II eller aktiv kronisk GVHD > mild global alvorlighetsgrad
- Tar for tiden kortikosteroider for behandling av GVHD i en dose på >0,5 mg/kg prednisonekvivalent
- Pasienter som har mottatt immunsuppressiv behandling (IST) for GVHD innen 28 dager etter infusjon
- Pasienter som har mottatt donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 28 dager etter infusjon
- Enhver av følgende hjertekriterier: Atrieflimmer/fladder; Hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene; Forlenget QT-syndrom eller sekundært forlenget QT, etter etterforskers skjønn. Hjerteekkokardiografi med LVSF
- CNS-avvik: Tilstedeværelse av CNS-3-sykdom definert som påvisbare cerebrospinalblastceller i en prøve av CSF med større enn eller lik 5 WBC per mm3; Anamnese eller tilstedeværelse av en hvilken som helst CNS-lidelse, slik som en ukontrollert anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning innen 6 måneder, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Allogene CD5.CAR/28zeta CAR T-celler (gruppe B)
Tre dosenivåer vil bli evaluert. T-cellene vil bli administrert med Cytoxan og fludarabin. Hvis pasienter har opplevd enten delvis respons eller stabil sykdom og fullført 6 ukers toksisitetsevaluering uten tegn på DLT eller andre smittsomme komplikasjoner, vil de være kvalifisert til å motta opptil 3 ekstra infusjoner med CD5 CAR.T-celler. Pasienter forblir kvalifisert for opptil 3 ekstra infusjoner så lenge de fortsetter å ha en klinisk respons og fravær av sikkerhetsproblemer. Hvis pasienter opplever en fullstendig respons etter en ekstra infusjon, vil etterforskerne anbefale at de fortsetter til allogen HSCT. Når doseeskalering er fullført, vil studien utvides og behandle opptil ytterligere 6 pasienter (2 kohorter) ved MTD i hver gruppe for å samle ytterligere sikkerhetsdata og foreløpige effektdata. |
Tre dosenivåer vil bli evaluert: Dosenivå en: 1×10^7 celler/m2 Dosenivå to: 5×10^7 celler/m2 Dosenivå tre: 1×10^8 celler/m2 |
|
Eksperimentell: Autolog CD5.car/28zeta CAR T -celler (gruppe A) - nå stengt
Tre dosenivåer vil bli evaluert. T -cellene vil bli administrert med cytoksan og fludarabin. Pasientene er fortsatt kvalifisert for opptil 3 ekstra infusjoner så lenge de fortsetter å ha en klinisk respons og fravær av sikkerhetsproblemer. Hvis pasienter opplever en fullstendig respons etter en ekstra infusjon, vil etterforskerne anbefale at de fortsetter til allogen HSCT. Når dose -opptrappingen er fullført, vil forsøket bli utvidet og behandle opp til ytterligere 6 pasienter (2 årskull) ved MTD i hver gruppe for å samle ytterligere sikkerhetsdata og foreløpige effektdata. |
Tre dosenivåer vil bli evaluert: Dosenivå en: 1×10^7 celler/m2 Dosenivå to: 5×10^7 celler/m2 Dosenivå tre: 1×10^8 celler/m2 |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dosebegrensende toksisitet (DLT) rate
Tidsramme: 6 uker etter infusjon
|
Definert som andelen av individer i hver gruppe med DLT evaluert i henhold til CTCAE 4.0 med unntak av Cytokine Release Syndrome (CRS) og nevrologisk toksisitet som er relatert til T-celle-infusjoner.
|
6 uker etter infusjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet svarfrekvens
Tidsramme: 4 uker før infusjon og 6 uker etter infusjon
|
Samlet responsrate beregnes som andelen av forsøkspersoner med best total respons i henhold til reviderte responskriterier for malignt lymfom eller benmargsanalyser for leukemi.
Evaluering av tumorstørrelse vil bli utført innen 4 uker etter behandlingsstart og 6-8 uker etter T-celleinfusjon (tidligere hvis klinisk indisert).
|
4 uker før infusjon og 6 uker etter infusjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Rayne Rouce, MD, Baylor College of Medicine
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Hematologiske sykdommer
- Lymfesykdommer
- Lymfoproliferative lidelser
- Immunproliferative lidelser
- Leukemi, lymfoid
- Leukemi
- Forløpercelle lymfoblastisk leukemi-lymfom
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Forløper T-celle lymfoblastisk leukemi-lymfom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Cyklofosfamid
- Rituximab
- Antistoffer, monoklonale
- Fludarabin
Andre studie-ID-numre
- H-40466, MAGENTA
- P50CA126752 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .