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Células T autólogas que expresan un CAR de segunda generación para el tratamiento de neoplasias malignas de células T que expresan antígeno CD5 (MAGENTA)

8 de febrero de 2024 actualizado por: Rayne Rouce, Baylor College of Medicine

Terapia de fase 1 con células T autólogas fabricadas que expresan un receptor de antígeno quimérico (CAR) de segunda generación para el tratamiento de neoplasias malignas de células T que expresan antígeno CD5

Los pacientes elegibles para este estudio tienen un tipo de cáncer de la sangre llamado leucemia de células T o linfoma (cáncer de las glándulas linfáticas).

El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Ninguna forma parece perfecta para combatir el cáncer. Este estudio de investigación combina dos formas diferentes de combatir enfermedades, anticuerpos y células T, con la esperanza de que funcionen juntas. Los anticuerpos son tipos de proteínas que protegen al cuerpo de enfermedades bacterianas y de otro tipo. Las células T, también llamadas linfocitos T, son células sanguíneas especiales que combaten las infecciones y que pueden destruir otras células, incluidas las células tumorales. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer; se han mostrado prometedores, pero no han sido lo suficientemente fuertes como para curar a la mayoría de los pacientes.

Los linfocitos T pueden matar las células tumorales, pero normalmente no hay suficientes para matar todas las células tumorales. Algunos investigadores tomaron células T de la sangre de una persona, cultivaron más en el laboratorio y luego se las devolvieron a la persona. En algunos pacientes que se han sometido recientemente a un trasplante de médula ósea o de células madre, es posible que la cantidad de células T en la sangre no sea suficiente para crecer en el laboratorio. En esta situación, las células T pueden recolectarse de su donante de trasplante anterior, que tiene un tipo de tejido similar.

El anticuerpo utilizado en este estudio se llama anti-CD5. Primero provino de ratones que habían desarrollado inmunidad a la leucemia humana. Este anticuerpo se adhiere a las células de leucemia o linfoma de células T debido a una sustancia en el exterior de estas células llamada CD5. Los anticuerpos CD5 se han usado para tratar a personas con leucemia y linfoma de células T. Para este estudio, se cambió el anti-CD5 para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, ahora esté unido a las células T. Cuando un anticuerpo se une a una célula T de esta manera, se denomina receptor quimérico.

En el laboratorio, los investigadores también han encontrado que las células T funcionan mejor si además se les añaden proteínas que las estimulan, como una llamada CD28. Agregar el CD28 hace que las células crezcan mejor y duren más en el cuerpo, lo que les brinda una mejor oportunidad de destruir las células de leucemia o linfoma.

En este estudio, los investigadores unirán el receptor quimérico CD5 con CD28 agregado a las células T del paciente o las células T del donante de trasplante de médula ósea anterior. Luego, los investigadores probarán cuánto tiempo duran las células. La decisión de utilizar las células T del donante del trasplante de médula ósea en lugar de las del paciente se basará en 1) si hay un donante disponible y dispuesto y 2) la probabilidad de que las células T del paciente puedan crecer en el laboratorio. Estos linfocitos T con receptor quimérico CD5 con CD28 son productos en investigación no aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Para producir las células T, los investigadores extraerán sangre del paciente o del donante de trasplante de médula ósea anterior y la estimularán con factores de crecimiento para que crezcan las células T. Para lograr que el anticuerpo CD5 y el CD28 se adhieran a la superficie de la célula T, los investigadores insertan el gen del anticuerpo en la célula T. Esto se hace con un virus llamado retrovirus que se ha creado para este estudio y llevará el gen del anticuerpo a la célula T. Este virus también ayuda a los investigadores a encontrar las células T en la sangre del paciente después de inyectarlas. Debido a que el paciente habrá recibido células con un gen nuevo, se le dará seguimiento durante un total de 15 años para ver si hay efectos secundarios a largo plazo de la transferencia de genes.

Cuando el paciente se inscriba en este estudio, se le asignará una dosis de linfocitos T con receptor quimérico CD5 Varios estudios sugieren que los linfocitos T infundidos necesitan espacio para poder proliferar (crecer) y cumplir sus funciones, y que es posible que esto no suceda si hay demasiadas otras células T en circulación. Debido a eso, el paciente recibirá dos medicamentos de quimioterapia antes de recibir las células T del receptor quimérico CD5.

Un medicamento se llama ciclofosfamida y el otro fludarabina. El paciente recibirá 3 dosis diarias de cada fármaco, finalizando al menos un día antes de que el paciente reciba las células T receptoras quiméricas. Estos medicamentos disminuirán la cantidad de células T propias del paciente antes de que se infundan las células T receptoras quiméricas CD5 y también ayudarán a disminuir la cantidad de otras células que pueden interferir con el buen funcionamiento de las células T receptoras quiméricas. Estos medicamentos son parte de muchos regímenes que se usan para tratar la leucemia o el linfoma y no se espera que tengan ningún efecto sobre el tumor del paciente con las dosis administradas.

Un posible efecto secundario de recibir la quimioterapia, así como recibir células T del receptor quimérico CD5.CD28, es que puede provocar el desarrollo de una infección por el virus de Epstein Barr (EBV) que puede causar enfermedad o formación de un crecimiento o tumor. Este efecto secundario puede ser potencialmente mortal o fatal. Para disminuir este riesgo, después de la quimioterapia pero antes de la administración de las células T del receptor quimérico CD5.CD28, se administrará una dosis de Rituximab (o un fármaco similar). Rituximab es un medicamento intravenoso aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar niveles elevados de EBV en el cuerpo.

El paciente recibirá una inyección de células T del receptor quimérico CD5.CD28 en la vena a través de una vía intravenosa a la dosis asignada. La inyección tomará de 1 a 10 minutos. Antes de que el paciente reciba la inyección, se le puede administrar una dosis de Benadryl y Tylenol. El tratamiento será administrado por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital o del Houston Methodist Hospital.

El paciente será seguido en la clínica después de la inyección durante un máximo de 3 horas y deberá permanecer localmente durante un mínimo de 6 semanas después de la infusión. Si hay evidencia de reactivación de EBV, el paciente debe permanecer localmente durante 8 semanas. Durante esta fase inicial los pacientes acudirán a la clínica al menos dos veces por semana. Los pacientes serán monitoreados de cerca para detectar cualquier efecto secundario, incluidos signos de infección viral o crecimiento excesivo de células infectadas por virus que pueden comportarse como un tumor y requieren un tratamiento específico. Estos efectos secundarios pueden requerir hospitalización para evaluación y manejo.

Si después de un período de evaluación de 4 a 6 semanas después de la infusión, el paciente ha logrado una respuesta completa (medida por exploración de médula ósea o radiología), los médicos oncólogos primarios del paciente pueden decidir que el paciente debe proceder a un trasplante de médula ósea, momento en el cual el el paciente será retirado de la parte de tratamiento del estudio.

Antes de ser tratado, el paciente se someterá a una serie de pruebas médicas estándar:

Examen físico e Historia; Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática; Prueba de embarazo para pacientes mujeres en edad fértil; Mediciones del tumor del paciente mediante escáneres y/o estudios de médula ósea

El paciente también recibirá pruebas médicas estándar durante el tratamiento y después de:

Exámenes físicos e Historia; Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática; Exámenes de sangre para verificar si hay evidencia de infección viral.

Evaluaciones de enfermedad de injerto contra huésped:

Mediciones del tumor del paciente mediante exploraciones y/o estudios de médula ósea 6 a 8 semanas después de la infusión y luego según el estándar de atención.

Para obtener más información sobre la forma en que funcionan las células T del receptor quimérico CD5 y cuánto tiempo duran en el cuerpo, se extraerá sangre adicional. La cantidad total en cualquier día es de aproximadamente 10 cucharaditas (50 ml) o no más de 3 ml por cada 2,2 libras de peso corporal en niños. Este volumen se considera seguro, pero puede reducirse si el paciente está anémico. Esta sangre puede extraerse de una línea central si el paciente tiene una. Se extraerá sangre antes de los medicamentos de quimioterapia, varias horas después de la infusión de células T, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas (opcional), 4 semanas, 6 semanas y 8 semanas (opcional) después de la infusión, a los 3 meses, 6 meses, 9 meses, a 1 año, cada 6 meses durante 4 años, luego anualmente por un total de 15 años. También analizaremos la sangre para verificar si hay signos de infección viral en los siguientes momentos: dentro de 1 a 2 semanas antes de los medicamentos de quimioterapia, antes de la infusión de células T, luego en las semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8 para todos pacientes, y meses 3, 6, 9, 12 para pacientes que no proceden a trasplante de médula ósea. La sangre total extraída durante la participación en este estudio no excederá las 280 cucharaditas.

Una vez que se complete la parte de aumento de dosis del estudio, el ensayo se ampliará y tratará hasta 6 pacientes adicionales (2 cohortes) en el MTD en cada grupo para recopilar datos de seguridad adicionales y datos preliminares de eficacia.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

42

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Reclutamiento
        • Houston Methodist Hospital
        • Contacto:
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Reclutamiento
        • Texas Children's Hospital
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 75 años (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de Inclusión de Adquisiciones

Los pacientes derivados (Grupo A) o sus donantes de HSCT anteriores (Grupo B) recibirán inicialmente el consentimiento para la obtención de sangre para la generación del ATL transducido. Los criterios de elegibilidad del paciente en esta etapa incluyen:

  1. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-LLy) o linfoma no Hodgkin T (T-NHL, incluido el linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL), enteropatía Linfoma de células T asociado (EATL) leucemia con enfermedad sintomática, linfoma extraganglionar de células NK/T, micosis fungoide/síndrome de Sezary estadio IIB o superior)

    Y

    Grupo A (armado automático): HSCT post-alogénico postrasplante ingenuo o recidivante

    O

    Grupo B (brazo alogénico): HSCT posalogénico en recaída con un donante de HSCT anterior a partir del cual se pueden fabricar células T CAR T alogénicas MAGENTA

    Y

    • Adecuado para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) con confirmación de un donante alo-HSCT elegible identificado por una institución acreditada por FACT
    • Confirmación de que el centro planea proceder con el trasplante si el tratamiento con CD5.CAR induce una remisión completa.
  2. Tumor CD5 positivo (el resultado puede estar pendiente en este momento). > 50 % de blastos CD5+ por citometría de flujo o inmunohistoquímica (tejido) evaluados por un laboratorio de citometría de flujo/patología certificado por CLIA.
  3. Edad menor o igual a 75 años. NOTA: Los primeros seis (6) pacientes tratados en el estudio serán adultos (>18 años de edad).
  4. Hgb mayor o igual a 7.0 (se puede transfundir)
  5. Esperanza de vida superior a 12 semanas

  6. Si se requiere aféresis para recolectar sangre:

    • Creatinina
    • AST
    • PT y APTT
  7. Los pacientes deben tener disponible una línea de células T alogénicas específicas de EBV parcialmente compatibles con HLA en un protocolo aprobado por BCM IRB que se puede usar como tratamiento en caso de reactivación de EBV no controlada.
  8. Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor. Al paciente/tutor se le entrega una copia del consentimiento informado.

Criterios de exclusión de adquisiciones:

  1. Infección activa que requiere antibióticos.
  2. Infección activa por el VIH.
  3. Infección viral clínicamente significativa o reactivación viral no controlada de EBV, CMV, Adv, BK-virus o HHV-6.
  4. Historial de otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer de mama in situ o cáncer de cuello uterino) a menos que el tumor haya sido tratado con éxito con intención curativa al menos 2 años antes del ingreso al ensayo.

Criterios de inclusión del tratamiento:

  1. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-LLy) o linfoma no Hodgkin T (T-NHL, incluido el linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL), enteropatía Linfoma de células T asociado (EATL) leucemia con enfermedad sintomática, linfoma extraganglionar de células NK/T, micosis fungoide/síndrome de Sezary estadio IIB o superior)

    Y Grupo A (armado automático): HSCT post-alogénico recidivante o sin trasplante previo

    O

    Grupo B (brazo alogénico): HSCT post-alogénico recidivante con un donante de HSCT anterior a partir del cual se pueden fabricar células T CAR T MAGENTA alogénicas.

    Y

    • Adecuado para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) con confirmación de un donante alo-HSCT elegible identificado por una institución acreditada por FACT
    • Confirmación de que el centro planea proceder con el trasplante si el tratamiento con CD5.CAR induce una remisión completa.
  2. Edad menor o igual a 75 años. NOTA: Los primeros seis (6) pacientes tratados en el estudio serán adultos (>18 años de edad).
  3. Bilirrubina menos de 3 veces el límite superior de lo normal.
  4. AST menos de 5 veces el límite superior de lo normal.
  5. FG estimado > 60 ml/min.
  6. Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente
  7. Puntuación de Karnofsky o Lansky mayor o igual al 60%.
  8. Recuperado de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia previa al menos una semana antes de ingresar a este estudio.
  9. ≥ 60 días después de un HSCT alogénico en el momento del tratamiento.
  10. Esperanza de vida de más de 12 semanas.
  11. Los pacientes deben tener disponible una línea de células T alogénicas específicas de EBV parcialmente compatible con HLA en un protocolo aprobado por BCM IRB que se puede usar como tratamiento en caso de reactivación de EBV no controlada.
  12. Los pacientes sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. La pareja masculina debe usar un condón.
  13. Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor. Al paciente/tutor se le entrega una copia del consentimiento informado.

Criterios de exclusión del tratamiento:

  1. Actualmente recibe algún agente en investigación o ha recibido alguna vacuna contra el tumor en las 6 semanas anteriores.
  2. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas.
  3. Embarazada o lactando.
  4. Tumor en un lugar donde el agrandamiento podría causar obstrucción de las vías respiratorias.
  5. Infección activa por el VIH.
  6. Infección viral clínicamente significativa o reactivación viral no controlada de EBV, CMV, Adv, BK-virus o HHV-6.
  7. Evidencia de EICH aguda > Grado II o EICH crónica activa > puntuación de gravedad global leve
  8. Actualmente toma corticosteroides para el tratamiento de la EICH a una dosis de >0,5 mg/kg de equivalente de prednisona
  9. Pacientes que han recibido tratamiento inmunosupresor (IST) para GVHD dentro de los 28 días posteriores a la infusión
  10. Pacientes que han recibido infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de los 28 días posteriores a la infusión
  11. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: fibrilación/aleteo auricular; Infarto de miocardio en los últimos 12 meses; Síndrome de QT prolongado o QT prolongado secundario, según el criterio del investigador. Ecocardiografía cardiaca con LVSF
  12. Anomalías del SNC: Presencia de enfermedad del SNC-3 definida como células blásticas cerebroespinales detectables en una muestra de LCR con más o igual a 5 leucocitos por mm3; Antecedentes o presencia de cualquier trastorno del SNC, como un trastorno convulsivo no controlado, isquemia/hemorragia cerebrovascular en los 6 meses anteriores, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Células T CAR CD5.CAR/28zeta autólogas (Grupo A)

Se evaluarán tres niveles de dosis. Las células T se administrarán con Cytoxan y fludarabina. Si los pacientes experimentaron una respuesta parcial o una enfermedad estable y completaron la evaluación de toxicidad de 6 semanas sin evidencia de DLT u otras complicaciones infecciosas, serán elegibles para recibir hasta 3 infusiones adicionales de Células CD5 CAR.T. Los pacientes siguen siendo elegibles para recibir hasta 3 infusiones adicionales siempre que continúen teniendo una respuesta clínica y sin problemas de seguridad. Si los pacientes experimentan una respuesta completa después de una infusión adicional, los investigadores recomendarán que procedan con un HSCT alogénico.

Una vez que se complete el aumento de la dosis, el ensayo se ampliará y tratará hasta 6 pacientes adicionales (2 cohortes) en el MTD en cada grupo para recopilar datos de seguridad adicionales y datos preliminares de eficacia.
Genético: Células T con CAR CD5.CAR/28zeta autólogas

Se evaluarán tres niveles de dosis:

Nivel de dosis uno: 1×10^7 células/m2

Nivel de dosis dos: 5×10^7 células/m2

Nivel de dosis tres: 1×10^8 células/m2
Experimental: Células T CAR CD5.CAR/28zeta alogénicas (Grupo B)

Se evaluarán tres niveles de dosis. Las células T se administrarán con Cytoxan y fludarabina. Si los pacientes experimentaron una respuesta parcial o una enfermedad estable y completaron la evaluación de toxicidad de 6 semanas sin evidencia de DLT u otras complicaciones infecciosas, serán elegibles para recibir hasta 3 infusiones adicionales de Células CD5 CAR.T. Los pacientes siguen siendo elegibles para recibir hasta 3 infusiones adicionales siempre que continúen teniendo una respuesta clínica y sin problemas de seguridad. Si los pacientes experimentan una respuesta completa después de una infusión adicional, los investigadores recomendarán que procedan con un HSCT alogénico.

Una vez que se complete el aumento de la dosis, el ensayo se ampliará y tratará hasta 6 pacientes adicionales (2 cohortes) en el MTD en cada grupo para recopilar datos de seguridad adicionales y datos preliminares de eficacia.
Genético: Células T CAR CD5.CAR/28zeta alogénicas

Se evaluarán tres niveles de dosis:

Nivel de dosis uno: 1×10^7 células/m2

Nivel de dosis dos: 5×10^7 células/m2

Nivel de dosis tres: 1×10^8 células/m2

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 6 semanas después de la infusión
Definido como la proporción de sujetos en cada grupo con DLT evaluados según CTCAE 4.0 con la excepción del síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y las toxicidades neurológicas relacionadas con las infusiones de células T.
6 semanas después de la infusión

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: 4 semanas antes de la infusión y 6 semanas después de la infusión
La tasa de respuesta general se calcula como la proporción de sujetos con la mejor respuesta general de acuerdo con los criterios de respuesta revisados ​​para linfoma maligno o análisis de médula ósea para leucemia. Las evaluaciones del tamaño del tumor se realizarán dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento y de 6 a 8 semanas después de la infusión de células T (antes si está clínicamente indicado).
4 semanas antes de la infusión y 6 semanas después de la infusión

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Baylor College of Medicine

Colaboradores

The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Investigadores

  • Investigador principal: Rayne Rouce, MD, Baylor College of Medicine

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de noviembre de 2017

Finalización primaria (Estimado)

15 de enero de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de septiembre de 2040

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de marzo de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de marzo de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

16 de marzo de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

12 de febrero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de febrero de 2024

Última verificación

1 de febrero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • H-40466, MAGENTA

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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