Cellule T autologhe che esprimono un CAR di seconda generazione per il trattamento dei tumori maligni delle cellule T che esprimono l'antigene CD5 (MAGENTA)
Terapia di fase 1 con cellule T autologhe prodotte che esprimono un recettore chimerico dell'antigene (CAR) di seconda generazione per il trattamento di tumori maligni delle cellule T che esprimono l'antigene CD5
I pazienti eleggibili per questo studio hanno un tipo di tumore del sangue chiamato leucemia a cellule T o linfoma (cancro della ghiandola linfatica).
Il corpo ha modi diversi di combattere le infezioni e le malattie. Nessun modo sembra perfetto per combattere i tumori. Questo studio di ricerca combina due diversi modi di combattere la malattia, anticorpi e cellule T, sperando che funzionino insieme. Gli anticorpi sono tipi di proteine che proteggono il corpo da batteri e altre malattie. Le cellule T, chiamate anche linfociti T, sono speciali cellule del sangue che combattono le infezioni che possono uccidere altre cellule, comprese le cellule tumorali. Sia gli anticorpi che le cellule T sono stati usati per trattare pazienti con tumori; hanno mostrato risultati promettenti, ma non sono stati abbastanza forti da curare la maggior parte dei pazienti.
I linfociti T possono uccidere le cellule tumorali ma normalmente non ce ne sono abbastanza per uccidere tutte le cellule tumorali. Alcuni ricercatori hanno prelevato cellule T dal sangue di una persona, ne hanno coltivate altre in laboratorio e poi le hanno restituite alla persona. In alcuni pazienti che hanno recentemente subito un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, il numero di cellule T nel sangue potrebbe non essere sufficiente per crescere in laboratorio. In questa situazione, le cellule T possono essere raccolte dal loro precedente donatore di trapianto, che ha un tipo di tessuto simile.
L'anticorpo utilizzato in questo studio è chiamato anti-CD5. In primo luogo proveniva da topi che hanno sviluppato l'immunità alla leucemia umana. Questo anticorpo si attacca alle cellule della leucemia a cellule T o del linfoma a causa di una sostanza all'esterno di queste cellule chiamata CD5. Gli anticorpi CD5 sono stati usati per trattare le persone con leucemia a cellule T e linfoma. Per questo studio, l'anti-CD5 è stato modificato in modo che invece di fluttuare libero nel sangue ora si unisca alle cellule T. Quando un anticorpo è unito a una cellula T in questo modo, viene chiamato recettore chimerico.
In laboratorio, i ricercatori hanno anche scoperto che le cellule T funzionano meglio se vengono aggiunte anche proteine che stimolano le cellule T, come quella chiamata CD28. L'aggiunta del CD28 fa sì che le cellule crescano meglio e durino più a lungo nel corpo, dando così alle cellule una migliore possibilità di uccidere le cellule della leucemia o del linfoma.
In questo studio i ricercatori collegheranno il recettore chimerico CD5 con l'aggiunta di CD28 alle cellule T del paziente o alle cellule T del precedente donatore di midollo osseo. Gli investigatori testeranno quindi per quanto tempo durano le cellule. La decisione di utilizzare le cellule T del donatore di midollo osseo invece di quelle del paziente si baserà su 1) se esiste un donatore disponibile e disponibile e 2) sulla probabilità che le cellule T del paziente possano crescere in laboratorio. Queste cellule T del recettore chimerico CD5 con CD28 sono prodotti sperimentali non approvati dalla Food and Drug Administration.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Per produrre le cellule T, gli investigatori preleveranno il sangue dal paziente o dal precedente donatore di trapianto di midollo osseo e lo stimoleranno con fattori di crescita per far crescere le cellule T. Per far sì che l'anticorpo CD5 e il CD28 si attacchino alla superficie del linfocita T, i ricercatori inseriscono il gene dell'anticorpo nel linfocita T. Questo viene fatto con un virus chiamato retrovirus che è stato creato per questo studio e trasporterà il gene dell'anticorpo nella cellula T. Questo virus aiuta anche gli investigatori a trovare le cellule T nel sangue del paziente dopo che sono state iniettate. Poiché il paziente avrà ricevuto cellule con un nuovo gene al loro interno, il paziente sarà seguito per un totale di 15 anni per vedere se ci sono effetti collaterali a lungo termine del trasferimento genico.
Quando il paziente viene arruolato in questo studio, gli verrà assegnata una dose di cellule T del recettore chimerico CD5 Diversi studi suggeriscono che le cellule T infuse hanno bisogno di spazio per poter proliferare (crescere) e svolgere le loro funzioni e che ciò potrebbe non accadere se ci sono troppe altre cellule T in circolazione. Per questo motivo, il paziente riceverà due farmaci chemioterapici prima di ricevere le cellule T del recettore chimerico CD5.
Un farmaco si chiama ciclofosfamide e l'altro fludarabina. Il paziente riceverà 3 dosi giornaliere di ciascun farmaco, terminando almeno un giorno prima che il paziente riceva le cellule T del recettore chimerico. Questi farmaci ridurranno il numero delle cellule T del paziente prima che le cellule T del recettore chimerico CD5 vengano infuse e contribuiranno anche a ridurre il numero di altre cellule che possono interferire con il buon funzionamento delle cellule T del recettore chimerico. Questi farmaci fanno parte di molti regimi utilizzati per trattare la leucemia o il linfoma e non si prevede che abbiano alcun effetto sul tumore del paziente con le dosi somministrate.
Un potenziale effetto collaterale della ricezione della chemioterapia e della ricezione delle cellule T del recettore chimerico CD5.CD28 è che può causare lo sviluppo di un'infezione da virus di Epstein Barr (EBV) che può causare malattia o formazione di una crescita o di un tumore. Questo effetto indesiderato può essere pericoloso per la vita o fatale. Per ridurre questo rischio, dopo la chemioterapia ma prima della somministrazione delle cellule T del recettore chimerico CD5.CD28, verrà somministrata una dose di Rituximab (o un farmaco simile). Rituximab è un farmaco IV approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento di livelli elevati di EBV nel corpo.
Al paziente verrà somministrata un'iniezione di cellule T del recettore chimerico CD5.CD28 nella vena attraverso una flebo alla dose assegnata. L'iniezione richiederà da 1 a 10 minuti. Prima che il paziente riceva l'iniezione, può ricevere una dose di Benadryl e Tylenol. Il trattamento sarà somministrato dal Center for Cell and Gene Therapy presso il Texas Children's Hospital o lo Houston Methodist Hospital.
Il paziente sarà seguito in clinica dopo l'iniezione per un massimo di 3 ore e il paziente dovrà rimanere localmente per un minimo di 6 settimane dopo l'infusione. Se c'è evidenza di riattivazione di EBV, il paziente deve rimanere localmente per 8 settimane. Durante questa fase iniziale i pazienti verranno in clinica almeno due volte a settimana. I pazienti saranno monitorati attentamente per eventuali effetti collaterali inclusi segni di infezione virale o crescita eccessiva di cellule infette da virus che possono comportarsi come un tumore e richiedere un trattamento specifico. Questi effetti collaterali possono richiedere il ricovero in ospedale per la valutazione e la gestione.
Se dopo un periodo di valutazione di 4-6 settimane dopo l'infusione, il paziente ha ottenuto una risposta completa (misurata mediante scansioni del midollo osseo o radiologiche), i medici oncologici primari del paziente possono decidere che il paziente deve procedere al trapianto di midollo osseo, momento in cui il paziente verrà rimosso dalla porzione di trattamento dello studio.
Prima di essere trattato, il paziente riceverà una serie di test medici standard:
Esame fisico e storia; Esami del sangue per misurare le cellule del sangue, la funzionalità renale ed epatica; Test di gravidanza per pazienti di sesso femminile in età fertile; Misurazioni del tumore del paziente mediante scansioni e/o studi sul midollo osseo
Il paziente riceverà anche test medici standard durante il trattamento e dopo:
esami fisici e anamnesi; Esami del sangue per misurare le cellule del sangue, la funzionalità renale ed epatica; Esami del sangue per verificare la presenza di eventuali prove di infezione virale
Valutazioni della malattia del trapianto contro l'ospite:
Misurazioni del tumore del paziente mediante scansioni e/o studi sul midollo osseo 6-8 settimane dopo l'infusione e quindi secondo lo standard di cura.
Per saperne di più sul modo in cui funzionano le cellule T del recettore chimerico CD5 e quanto tempo durano nel corpo, verrà prelevato sangue extra. La quantità totale in un giorno è di circa 10 cucchiaini (50 ml) o non più di 3 ml per 2,2 libbre di peso corporeo nei bambini. Questo volume è considerato sicuro ma può essere ridotto se il paziente è anemico. Questo sangue può essere prelevato da una linea centrale se il paziente ne ha una. Il sangue verrà prelevato prima dei farmaci chemioterapici, diverse ore dopo l'infusione di cellule T, a 1 settimana, 2 settimane, 3 settimane (opzionale), 4 settimane, 6 settimane e 8 settimane (opzionale) dopo l'infusione, a 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi, a 1 anno, ogni 6 mesi per 4 anni, poi annualmente per un totale di 15 anni. Analizzeremo anche il sangue per verificare la presenza di segni di infezione virale nei seguenti punti temporali: entro 1 o 2 settimane prima dei farmaci chemioterapici, prima dell'infusione di cellule T, quindi alle settimane 1, 2, 3, 4, 6, 8 per tutti pazienti e mesi 3, 6, 9, 12 per i pazienti che non procedono al trapianto di midollo osseo. Il sangue totale prelevato durante la partecipazione a questo studio non supererà i 280 cucchiaini.
Una volta completata la parte di aumento della dose dello studio, lo studio verrà ampliato e tratterà fino a ulteriori 6 pazienti (2 coorti) all'MTD in ciascun gruppo per raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza e dati preliminari sull'efficacia.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Rayne Rouce, MD
- Numero di telefono: 832-824-4716
- Email: rhrouce@texaschildrens.org
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Martha Arredondo
- Numero di telefono: 832-824-1201
- Email: mearredo@texaschildrens.org
Luoghi di studio
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Reclutamento
- Houston Methodist Hospital
-
Contatto:
- Rayne Rouce, MD
- Numero di telefono: 832-824-4716
- Email: rhrouce@texaschildrens.org
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Reclutamento
- Texas Children's Hospital
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Contatto:
- Rayne Rouce, MD
- Numero di telefono: 832-824-4716
- Email: rhrouce@texaschildrens.org
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione degli appalti
I pazienti indirizzati (Gruppo A) oi loro precedenti donatori di HSCT (Gruppo B) saranno inizialmente acconsentiti all'approvvigionamento di sangue per la generazione dell'ATL trasdotto. I criteri di ammissibilità del paziente in questa fase includono:
Diagnosi di leucemia linfoblastica acuta a cellule T ricorrente (T-ALL), linfoma linfoblastico acuto a cellule T (T-LLy) o linfoma T-non-Hodgkin (T-NHL, incluso linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), enteropatia linfoma a cellule T associato (EATL), linfoma a cellule T intestinale epiteliotropico monomorfico (MEITL), linfoma a cellule T periferico (PTCL) NAS, linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto, prolinfocita a cellule T leucemia con malattia sintomatica, linfoma extranodale a cellule NK/T, micosi fungoide/sindrome di Sezary stadio IIB o superiore)
E
Gruppo A (braccio automatico): HSCT post-allogenico naïve al trapianto o recidivato
O
Gruppo B (allo braccio): HSCT post-allogenico recidivato con precedente donatore di HSCT da cui possono essere prodotte cellule MAGENTA CAR T allogeniche
E
- Adatto per il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) con conferma di un donatore allo-HSCT idoneo identificato da parte di un istituto accreditato FACT
- Conferma che il centro prevede di procedere con il trapianto se il trattamento CD5.CAR induce una remissione completa.
- Tumore CD5-positivo (i risultati possono essere in sospeso in questo momento). > 50% di CD5 + blasti mediante citometria a flusso o immunoistochimica (tessuto) valutati da un laboratorio di citometria a flusso/patologia certificato CLIA.
- Età inferiore o uguale a 75 anni. NOTA: i primi sei (6) pazienti trattati nello studio saranno adulti (>18 anni di età).
- Hgb maggiore o uguale a 7.0 (può essere trasfuso)
- Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
Se è necessaria la feresi per raccogliere il sangue:
- Creatinina
- AST
- PT e APTT
- I pazienti devono disporre di una linea di cellule T specifica per EBV allogenica parzialmente HLA abbinata su un protocollo approvato da BCM IRB che può essere utilizzato come trattamento in caso di riattivazione incontrollata di EBV
- Consenso informato spiegato, compreso e firmato dal paziente/tutore. Il paziente/tutore consegna copia del consenso informato.
Criteri di esclusione dall'appalto:
- Infezione attiva che richiede antibiotici.
- Infezione attiva da HIV.
- Infezione virale clinicamente significativa o riattivazione virale incontrollata di EBV, CMV, Adv, virus BK o HHV-6.
- - Storia di altro cancro (eccetto cancro della pelle non melanoma o cancro al seno in situ o cancro della cervice) a meno che il tumore non sia stato trattato con successo con intento curativo almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio.
Criteri di inclusione del trattamento:
Diagnosi di leucemia linfoblastica acuta a cellule T ricorrente (T-ALL), linfoma linfoblastico acuto a cellule T (T-LLy) o linfoma T-non-Hodgkin (T-NHL, incluso linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), enteropatia linfoma a cellule T associato (EATL), linfoma a cellule T intestinale epiteliotropico monomorfico (MEITL), linfoma a cellule T periferico (PTCL) NAS, linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto, prolinfocita a cellule T leucemia con malattia sintomatica, linfoma extranodale a cellule NK/T, micosi fungoide/sindrome di Sezary stadio IIB o superiore)
AND Gruppo A (braccio automatico): HSCT post-allogenico naïve al trapianto o recidivante
O
Gruppo B (allo braccio): HSCT post-allogenico recidivato con precedente donatore di HSCT da cui possono essere prodotte cellule MAGENTA CAR T allogeniche.
E
- Adatto per il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) con conferma di un donatore allo-HSCT idoneo identificato da parte di un istituto accreditato FACT
- Conferma che il centro prevede di procedere con il trapianto se il trattamento CD5.CAR induce una remissione completa.
- Età inferiore o uguale a 75 anni. NOTA: i primi sei (6) pazienti trattati nello studio saranno adulti (>18 anni di età).
- Bilirubina inferiore a 3 volte il limite superiore della norma.
- AST inferiore a 5 volte il limite superiore del normale.
- VFG stimato > 60 ml/min.
- Pulsossimetria > 90% in aria ambiente
- Punteggio Karnofsky o Lansky maggiore o uguale al 60%.
- Recuperato dagli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia almeno una settimana prima di entrare in questo studio.
- ≥ 60 giorni post-HSCT allogenico al momento del trattamento.
- Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
- I pazienti devono disporre di una linea di cellule T specifica per EBV allogenico parzialmente HLA corrispondente su un protocollo approvato da BCM IRB che può essere utilizzato come trattamento in caso di riattivazione incontrollata di EBV.
- I pazienti sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare uno dei metodi di controllo delle nascite più efficaci durante lo studio e per 6 mesi dopo la conclusione dello studio. Il partner maschile dovrebbe usare il preservativo.
- Consenso informato spiegato, compreso e firmato dal paziente/tutore. Il paziente/tutore consegna copia del consenso informato.
Criteri di esclusione dal trattamento:
- Attualmente in trattamento con agenti sperimentali o aver ricevuto vaccini antitumorali nelle 6 settimane precedenti.
- Storia di reazioni di ipersensibilità ai prodotti contenenti proteine murine.
- Incinta o in allattamento.
- Tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.
- Infezione attiva da HIV.
- Infezione virale clinicamente significativa o riattivazione virale incontrollata di EBV, CMV, Adv, virus BK o HHV-6.
- Evidenza di GVHD acuta> Grado II o GVHD cronica attiva> punteggio di gravità globale lieve
- Attualmente in trattamento con corticosteroidi per la terapia della GVHD a una dose di >0,5 mg/kg di prednisone equivalente
- Pazienti che hanno ricevuto un trattamento immunosoppressivo (IST) per GVHD entro 28 giorni dall'infusione
- Pazienti che hanno ricevuto l'infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 28 giorni dall'infusione
- Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: fibrillazione/flutter atriale; Infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi; Sindrome del QT prolungato o QT prolungato secondario, a discrezione dello sperimentatore. Ecocardiografia cardiaca con LVSF
- Anomalie del SNC: presenza di malattia del SNC-3 definita come blasti cerebrospinali rilevabili in un campione di CSF con maggiore o uguale a 5 globuli bianchi per mm3; Anamnesi o presenza di qualsiasi disturbo del SNC come disturbo convulsivo incontrollato, ischemia/emorragia cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Cellule CAR T allogeniche CD5.CAR/28zeta (Gruppo B)
Saranno valutati tre livelli di dose. Le cellule T verranno somministrate con Cytoxan e fludarabina. Se i pazienti hanno manifestato una risposta parziale o una malattia stabile e hanno completato la valutazione della tossicità di 6 settimane senza evidenza di DLT o altre complicanze infettive, potranno ricevere fino a 3 infusioni aggiuntive di Cellule CD5 CAR.T. I pazienti rimangono idonei per un massimo di 3 infusioni aggiuntive fintanto che continuano ad avere una risposta clinica e assenza di problemi di sicurezza. Se i pazienti sperimentano una risposta completa dopo un'infusione aggiuntiva, i ricercatori raccomanderanno di procedere all'HSCT allogenico. Una volta completata l'escalation della dose, lo studio verrà ampliato e tratterà fino ad altri 6 pazienti (2 coorti) all'MTD in ciascun gruppo per raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza e dati preliminari sull'efficacia. |
Saranno valutati tre livelli di dose: Livello di dose uno: 1×10^7 cellule/m2 Livello di dose due: 5×10^7 cellule/m2 Livello di dose tre: 1×10^8 cellule/m2 |
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Sperimentale: Cell CD5.CAR/28Zeta CAR (Gruppo A) - ora chiuso
Verranno valutati tre livelli di dose. Le cellule T verranno somministrate con citoxan e fludarabina. Se i pazienti hanno subito una risposta parziale o una malattia stabile e completato la valutazione della tossicità di 6 settimane senza prove di DLT o altre complicanze infettive, saranno idonei a ricevere fino a 3 ulteriori infusioni di CD5 CAR.T. I pazienti rimangono ammissibili a un massimo di 3 infusioni aggiuntive purché continuino ad avere una risposta clinica e assenza di problemi di sicurezza. Se i pazienti sperimentano una risposta completa a seguito di un'infusione aggiuntiva, gli investigatori raccomanderanno di procedere all'HSCT allogenico. Una volta completata l'escalation della dose, la sperimentazione verrà ampliata e tratta fino a altri 6 pazienti (2 coorti) presso l'MTD in ciascun gruppo per raccogliere ulteriori dati di sicurezza e dati di efficacia preliminare. |
Saranno valutati tre livelli di dose: Livello di dose uno: 1×10^7 cellule/m2 Livello di dose due: 5×10^7 cellule/m2 Livello di dose tre: 1×10^8 cellule/m2 |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di tossicità limitante la dose (DLT).
Lasso di tempo: 6 settimane dopo l'infusione
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Definita come la percentuale di soggetti in ciascun gruppo con DLT valutata secondo CTCAE 4.0 ad eccezione della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e delle tossicità neurologiche correlate alle infusioni di cellule T.
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6 settimane dopo l'infusione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di risposta complessivo
Lasso di tempo: 4 settimane prima dell'infusione e 6 settimane dopo l'infusione
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Il tasso di risposta globale è calcolato come la percentuale di soggetti con la migliore risposta globale in base a criteri di risposta rivisti per linfoma maligno o analisi del midollo osseo per la leucemia.
Le valutazioni della dimensione del tumore verranno eseguite entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e 6-8 settimane dopo l'infusione di cellule T (prima se clinicamente indicato).
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4 settimane prima dell'infusione e 6 settimane dopo l'infusione
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Rayne Rouce, MD, Baylor College of Medicine
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Malattie ematologiche
- Malattie linfatiche
- Malattie linfoproliferative
- Disturbi immunoproliferativi
- Leucemia, linfoide
- Leucemia
- Leucemia-linfoma linfoblastico a cellule precursori
- Malattie emiche e linfatiche
- Leucemia-linfoma linfoblastico a cellule T precursore
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Agonisti mieloablativi
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Ciclofosfamide
- Rituximab
- Anticorpi, monoclonali
- Fludarabina
Altri numeri di identificazione dello studio
- H-40466, MAGENTA
- P50CA126752 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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