再発および/または難治性多発性骨髄腫患者におけるダブラフェニブおよび/またはトラメチニブの研究

包含基準:

• 参加者は、以下の基準で定義される多発性骨髄腫の確定診断を受けている必要があります。

  • -骨髄中のモノクローナル形質細胞が10％以上および/または生検で証明された形質細胞腫の存在
  • 血清および/または尿中に存在するモノクローナルタンパク質

  • 以下によって定義される測定可能な疾患：

    • IgG多発性骨髄腫：0.5g/dL以上の血清モノクローナルパラプロテイン（M-プロテイン）レベルまたは200mg/24時間以上の尿中M-プロテインレベル
    • -IgA多発性骨髄腫：0.5 g/dL以上の血清Mタンパク質レベルまたは200 mg/24時間以上の尿Mタンパク質レベル
    • IgD 多発性骨髄腫：血清 M タンパク質レベルが 0.5 g/dL 以上または尿中 M タンパク質レベルが 200 mg/24 時間以上
    • 軽鎖多発性骨髄腫：血清免疫グロブリン遊離軽鎖≧10mg/dLおよび異常な血清免疫グロブリンκラムダ遊離軽鎖比
• 参加者は、モノクローナル成分の血清または尿の評価、または血清遊離軽鎖のアッセイのいずれかによって測定可能な骨髄腫を持っている必要があります。 測定可能な疾患は、次のうちの 1 つ以上として定義されます: 血清 M タンパク質 ≥0.5 g/dL、尿 M タンパク質 ≥200 mg/24 時間、および/または血清 FLC アッセイ: 関連する FLC レベル ≥10 mg/dL で異常を伴う血清 FLC 比。
• -少なくとも2行の治療後に再発した疾患
• -インフォームドコンセントフォームに署名した時点で18歳以上の年齢。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2（カルノフスキー≥60％、付録Aを参照）

• 参加者は、以下に定義されているように、十分な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • -骨髄有核細胞の50％未満が形質細胞である患者のプロトコル療法の開始から21日以内に、血小板レベルが50,000 / mm3以上の参加者。または骨髄有核細胞の50％以上が形質細胞である参加者の場合、血小板数が30,000 / mm3以上。 スクリーニングから7日以内の輸血は、血小板適格基準を満たすために許可されていません。
  • -プロトコル療法の開始から21日以内に、絶対好中球数（ANC）が1000 / mm3以上の参加者。 -スクリーニングから7日以内の成長因子は、ANC適格基準を満たすことはできません。
  • -プロトコル療法の開始から21日以内に、ヘモグロビンレベルが8 g / dL以上の参加者。 輸血は、ヘモグロビン適格基準を満たすために使用される場合があります。
  • -総ビリルビン≤1.5 x施設のULNとして定義される肝障害（良性高ビリルビン血症（例、ギルバート症候群）の患者は適格です。） またはAST（SGOT）、またはALT（SGPT）、またはアルカリホスファターゼ≤2 x施設ULN、プロトコル療法の開始から21日以内。
  • PT/INR および PTT ≤ 1.3 x 機関の正常上限。 抗凝固治療を受けている被験者は、別の割り当ての前に治療範囲内で確立されたINRで参加することが許可される場合があります。
  • -総ビリルビン≤1.5×施設の正常上限、既知のギルバート症候群の被験者を除く。
  • クレアチニン≤2.0mg/dl
  • 血清カルシウムまたはアルブミン調整血清カルシウム≧2.0mmol/L（8.0mg/dL）および≦2.9mmol/L（11.5mg/dL）
  • ECHOによる左室駆出率（LVEF）≧LLN。 --- 略語: ALT = アラニントランスアミナーゼ。 ANC = 好中球の絶対数。 AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。 INR = 国際正規化比率; LLN = 通常の下限。 PT = プロトロンビン時間; PTT = 部分トロンボプラスチン時間。
• BRAF がん遺伝子または KRAS または NRAS がん遺伝子に変異を有する
• -出産の可能性のある女性は、登録前の14日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、適切な避妊（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。研究治療の最後の投与から数ヶ月。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 閉経後 24 か月以上経過している 60 歳以上の女性参加者には、妊娠検査は必要ありません。 男性参加者は、たとえ外科的に滅菌されていても（すなわち、精管切除後の状態）、次の1つに同意する必要があります：研究治療期間全体および研究薬の最終投与後最低30日間、効果的なバリア避妊を実践する、または完全に棄権する異性間性交から。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 参加者は、丸薬を飲み込み、経口薬を保持できる必要があり、吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません。

除外基準:

• -BRAF阻害剤またはMEK阻害剤による前治療。 局所放射線療法による治療は、放射線療法の終了とプロトコル療法の開始の間に少なくとも2週間の間隔が観察される場合、除外基準ではありません。
• 原発性アミロイドーシス (AL) またはアミロイドーシスを合併した骨髄腫
• ベースラインの血清遊離軽鎖レベルが上昇していない限り、標準的なM成分基準（すなわち、測定可能な血清/尿M成分）に基づく非分泌性多発性骨髄腫。 生検で既知の変異が証明された形質細胞腫の患者は、画像検査で評価可能な疾患を有する限り、含まれる場合があります。
• -この試験の開始から2週間以内およびこの試験の期間中、他の治験薬を投与された参加者。 -ダブラフェニブまたはトラメチニブの初回投与前3週間以内に抗がん治療（化学療法、免疫療法、生物学的療法、ワクチン療法、または治験治療）を受けている参加者。 -プロテアソーム阻害剤または免疫調節薬（-imid）、または遅延毒性のない化学療法を受けている参加者 ダブラフェニブまたはトラメチニブの初回投与前の2週間以内。 局所放射線療法による治療は、放射線療法の終了とプロトコル療法の開始の間に少なくとも2週間の間隔が観察される場合、除外基準ではありません。
• -セクション6.4に記載されている禁止薬物の現在の使用。
• -血小板レベルが50,000 / mm3未満の参加者で、骨髄有核細胞の50％未満が形質細胞である患者のプロトコル療法の開始から21日以内。または、骨髄有核細胞の 50% が形質細胞である参加者の場合、血小板数が 30,000/mm3 未満。 スクリーニングから7日以内の輸血は、血小板適格基準を満たすために許可されていません。
• -プロトコル療法の開始から21日以内に、絶対好中球数（ANC）が1000 / mm3未満の参加者。 -スクリーニングから7日以内の成長因子は、ANC適格基準を満たすことはできません。
• -ヘモグロビンレベルが8 g / dL未満の参加者、プロトコル療法の開始から21日以内。 輸血は、ヘモグロビン適格基準を満たすために使用される場合があります。
• -総ビリルビン> 1.5 x施設内ULNとして定義される肝障害（良性高ビリルビン血症（例、ギルバート症候群）の患者は適格です。） またはAST（SGOT）、またはALT（SGPT）、またはアルカリホスファターゼ> 2 x施設ULN、プロトコル療法の開始から21日以内。
• -血清クレアチニン> 2.0 mg / dLとして定義される腎不全。
• -参加者は、登録前6か月以内に心筋梗塞を起こしたか、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスII、III、またはIVの心不全（付録Gを参照）、制御されていない狭心症、制御されていない重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血または能動伝導の証拠システムの異常、または降圧療法によって制御できない収縮期血圧> 140mmHgおよび/または拡張期血圧> 90mmHgとして定義される治療不応性高血圧症。 研究に参加する前に、スクリーニング時の心電図異常は、医学的に関連がないものとして研究者が文書化する必要があります。

• 以下のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠：

  • バゼット式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 (QTcB; 付録 E) ≥ 480 ミリ秒;
  • -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠;明確化：投与前に30日以上制御された心房細動のある被験者は適格です。
  • -急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、または代替割り当て前の6か月以内のステント留置術の病歴。
  • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のガイドライン（付録G）で定義されている現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠;
  • -心臓内除細動器を使用している患者;
  • -心エコー図によって記録された異常な心臓弁の形態（グレード2以上）（グレード1の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を有する被験者は研究に参加できます）。 中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加しないでください。
  • -収縮期> 140 mmHgおよび/または拡張期> 90 mmHgの血圧として定義される治療不応性高血圧 降圧療法によって制御できない;
• -深刻または不安定な既存の病状（上記の悪性疾患の例外を除く）、精神障害、または被験者の安全、インフォームドコンセントの取得、または研究手順の遵守を妨げる可能性のあるその他の状態。
• -B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴（HBVおよび/またはHCVがクリアされたという実験室の証拠がある被験者は許可されます。
• -登録から2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた、基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌の完全切除、 in situ 悪性腫瘍、または根治療法後の低リスク前立腺癌または無痛性二次悪性腫瘍のある被験者を除く.
• -妊娠中または授乳中の女性参加者。 ダブラフェニブおよびトラメチニブには催奇形性または流産作用がある可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 母体を治験薬で治療することにより、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが潜在的なリスクがあるため、母体が治験薬で治療を受けている場合は、授乳を中止する必要があります。 ダブラフェニブは、推奨される臨床用量でのヒト曝露の 3 倍の用量で、ラットにおいて催奇形性および胚毒性を示しました。
• -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠
• -間質性肺疾患または肺炎の病歴
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）の患者は、ダブラフェニブおよびトラメチニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
• -既知の即時型または遅延型の過敏症反応または化学的に研究に関連する薬物への特異性 治療、その賦形剤、および/またはジメチルスルホキシド（DMSO）。