재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 다브라페닙 및/또는 트라메티닙 연구

포함 기준:

• 참가자는 다음 기준에 정의된 대로 다발성 골수종 진단이 확인되어야 합니다.

  • 10% 이상의 골수 내 단클론 형질 세포 및/또는 생검으로 입증된 형질세포종의 존재
  • 혈청 및/또는 소변에 존재하는 단클론 단백질

  • 다음에 의해 정의된 측정 가능한 질병:

    • IgG 다발성 골수종: 0.5g/dL 이상의 혈청 단클론 파라단백질(M-단백질) 수준 또는 200mg/24시간 이상의 소변 M-단백질 수준
    • IgA 다발성 골수종: 혈청 M 단백질 수치 0.5g/dL 이상 또는 소변 M 단백질 수치 200mg/24시간 이상
    • IgD 다발성 골수종: 혈청 M 단백질 수치 0.5g/dL 이상 또는 소변 M 단백질 수치 200mg/24시간 이상
    • 경쇄 다발성 골수종: 혈청 면역글로불린 자유 경쇄 ≥ 10 mg/dL 및 비정상적인 혈청 면역글로불린 카파 람다 자유 경쇄 비율
• 참가자는 단클론 성분의 혈청 또는 소변 평가 또는 혈청 유리 경쇄 분석으로 측정 가능한 골수종이 있어야 합니다. 측정 가능한 질병은 다음 중 하나 이상으로 정의됩니다: 혈청 M-단백질 ≥0.5g/dL, 소변 M-단백질 ≥200mg/24시간 및/또는 혈청 FLC 분석: 관련 FLC 수준 ≥10mg/dL, 비정상 혈청 FLC 비율.
• 최소 2회 치료 후 질병 재발
• 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 18세 이상의 연령.
• ECOG 수행도 ≤2(Karnofsky ≥60%, 부록 A 참조)

• 참가자는 아래에 정의된 대로 충분한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 골수 유핵 세포의 50% 미만이 형질 세포인 환자에 대한 프로토콜 요법 시작 후 21일 이내에 혈소판 수치가 ≥50,000/mm3인 참가자; 또는 골수 유핵 세포의 >50%가 형질 세포인 참가자의 경우 혈소판 수가 ≥30,000/mm3입니다. 혈소판 적격성 기준을 충족하기 위해 스크리닝 7일 이내의 수혈은 허용되지 않습니다.
  • 프로토콜 치료 시작 후 21일 이내에 절대 호중구 수(ANC)가 1000/mm3 이상인 참가자. 스크리닝 7일 이내의 성장 인자는 ANC 적격성 기준을 충족하는 것이 허용되지 않습니다.
  • 프로토콜 요법 시작 후 21일 이내에 헤모글로빈 수치가 8g/dL 이상인 참가자. 수혈은 헤모글로빈 적격성 기준을 충족하기 위해 사용될 수 있습니다.
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 기관 ULN으로 정의되는 간 장애(양성 고빌리루빈혈증(예: 길버트 증후군) 환자가 적합합니다.) 또는 AST(SGOT) 또는 ALT(SGPT) 또는 알칼리성 포스파타제 ≤ 2 x 기관 ULN, 프로토콜 요법 개시 후 21일 이내.
  • PT/INR 및 PTT ≤ 1.3 x 제도적 정상 상한. 항응고 치료를 받는 피험자는 대체 할당 전에 치료 범위 내에서 설정된 INR에 참여하도록 허용될 수 있습니다.
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × 제도적 정상 상한치, 알려진 길버트 증후군이 있는 피험자는 제외.
  • 크레아티닌 ≤ 2.0mg/dl
  • 혈청 칼슘 또는 알부민 조정 혈청 칼슘 ≥ 2.0mmol/L(8.0mg/dL) 및 ≤ 2.9mmol/L(11.5mg/dL)
  • ECHO에 의한 좌심실 박출률(LVEF) ≥ LLN. --- 약어: ALT = 알라닌 트랜스아미나제; ANC = 절대 호중구 수; AST = 아스파르테이트 아미노전이효소; INR = 국제 표준화 비율; LLN = 정상의 하한; PT = 프로트롬빈 시간; PTT = 부분 트롬보플라스틴 시간;
• BRAF 종양유전자 또는 KRAS 또는 NRAS 종양유전자에 돌연변이를 품고 있음
• 가임 여성은 등록 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하며 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 그리고 4 연구 치료제의 마지막 투여 후 개월. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 최소 24개월 동안 폐경 후인 60세 이상의 여성 참여자에게는 임신 테스트가 필요하지 않습니다. 남성 참가자는 외과적으로 불임 상태(즉, 정관 절제술 후 상태)인 경우에도 다음 중 하나에 동의해야 합니다. 전체 연구 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 30일 동안 효과적인 장벽 피임법을 시행하거나 이성애에서.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
• 참가자는 알약을 삼킬 수 있고 경구 약물을 유지할 수 있어야 하며 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상이 없어야 합니다.

제외 기준:

• BRAF 억제제 또는 MEK 억제제를 사용한 이전 치료. 국소 방사선 요법에 의한 치료는 방사선 요법 종료와 프로토콜 요법 개시 사이에 최소 2주의 간격이 관찰되는 경우 제외 기준이 아닙니다.
• 원발성 아밀로이드증(AL) 또는 아밀로이드증에 의해 합병된 골수종
• 기준선 혈청 유리 경쇄 수준이 상승하지 않는 한 표준 M-구성요소 기준(즉, 측정 가능한 혈청/소변 M-구성요소)에 기초한 비분비성 다발성 골수종. 생검으로 입증된 알려진 돌연변이가 있는 형질세포종 환자는 영상으로 평가 가능한 질병이 있는 한 포함될 수 있습니다.
• 이 시험 시작 후 2주 이내에 그리고 이 시험 기간 동안 다른 조사 요원을 받는 참가자. 다브라페닙 또는 트라메티닙의 첫 투여 전 3주 이내에 항암 치료(화학요법, 면역요법, 생물학적 요법, 백신 요법 또는 시험적 치료)를 받는 참가자. 다브라페닙 또는 트라메티닙의 첫 투여 전 2주 이내에 지연된 독성 없이 프로테아좀 억제제 또는 면역조절제(-imid) 또는 화학 요법을 받는 참가자. 국소 방사선 요법에 의한 치료는 방사선 요법 종료와 프로토콜 요법 개시 사이에 최소 2주의 간격이 관찰되는 경우 제외 기준이 아닙니다.
• 섹션 6.4에 설명된 금지 약물의 현재 사용.
• 골수 유핵 세포의 50% 미만이 형질 세포인 환자에 대한 프로토콜 요법 시작 후 21일 이내에 혈소판 수치가 50,000/mm3 미만인 참가자; 또는 골수 유핵 세포의 >50%가 형질 세포인 참가자의 경우 혈소판 수가 <30,000/mm3입니다. 혈소판 적격성 기준을 충족하기 위해 스크리닝 7일 이내의 수혈은 허용되지 않습니다.
• 프로토콜 치료 시작 후 21일 이내에 절대 호중구 수(ANC)가 1000/mm3 미만인 참가자. 스크리닝 7일 이내의 성장 인자는 ANC 적격성 기준을 충족하는 것이 허용되지 않습니다.
• 프로토콜 요법 시작 후 21일 이내에 헤모글로빈 수치 < 8g/dL인 참가자. 수혈은 헤모글로빈 적격성 기준을 충족하기 위해 사용될 수 있습니다.
• 총 빌리루빈 > 1.5 x 기관 ULN으로 정의되는 간 장애(양성 고빌리루빈혈증(예: 길버트 증후군) 환자가 적합합니다.) 또는 AST(SGOT) 또는 ALT(SGPT) 또는 알칼리 포스파타제 > 2 x 기관 ULN, 프로토콜 요법 개시 후 21일 이내.
• 혈청 크레아티닌 >2.0 mg/dL로 정의되는 신부전.
• 참가자는 등록 전 6개월 이내에 심근 경색이 있거나 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 II, III 또는 IV 심부전(부록 G 참조), 조절되지 않는 협심증, 심각한 조절되지 않는 심실 부정맥 또는 급성 허혈 또는 활성 전도의 심전도 증거가 있습니다. 시스템 이상, 또는 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 >140mmHg 및/또는 확장기 > 90mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압. 연구 시작 전, 스크리닝 시 모든 ECG 이상은 의학적으로 관련이 없는 것으로 조사자가 문서화해야 합니다.

• 다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

  • Bazett의 공식(QTcB; 부록 E)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격 ≥ 480msec;
  • 현재 임상적으로 유의한 조절되지 않는 부정맥의 병력 또는 증거; 설명: 투약 전 >30일 동안 조절된 심방세동이 있는 피험자가 적합합니다.
  • 대체 배정 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 또는 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력.
  • New York Heart Association(NYHA) 지침(부록 G)에서 정의한 현재 ≥ 클래스 II 울혈성 심부전의 병력 또는 증거;
  • 심장 내 제세동기를 사용하는 환자;
  • 심초음파로 기록된 비정상적인 심장 판막 형태(≥등급 2)(등급 1 이상이 있는 피험자[즉, 가벼운 역류/협착증]이 연구에 입력될 수 있음). 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 연구에 입력해서는 안 됩니다.
  • 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 > 140 mmHg 및/또는 이완기 > 90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압;
• 심각하거나 불안정한 기존의 의학적 상태(위에 명시된 악성 예외는 제외), 정신 장애 또는 피험자의 안전, 정보에 입각한 동의 획득 또는 연구 절차 준수를 방해할 수 있는 기타 상태.
• B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력(검사실에서 HBV 및/또는 HCV가 제거되었다는 증거가 있는 피험자는 허용됩니다.
• 기저 세포 암종 또는 피부의 편평 세포 암종, 상피내 악성종양 또는 근치적 요법 후 저위험 전립선암의 완전 절제를 제외하고, 등록 후 2년 이내에 다른 악성 종양에 대해 진단 또는 치료를 받거나 진행성 2차 악성 종양이 있는 피험자 .
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 참가자. 임산부는 다브라페닙 및 트라메티닙이 기형 유발 또는 유산 효과를 나타낼 수 있기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 모체를 연구 약물로 치료한 후 영아에게 2차적인 유해 사례에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 어머니가 연구 약물로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다. 다브라페닙은 권장 임상 용량에서 사람에게 노출된 것보다 3배 더 많은 용량으로 쥐에게 최기형성 및 배아독성을 나타냈습니다.
• 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력 또는 현재 증거
• 간질성 폐 질환 또는 폐렴의 병력
• 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 환자는 다브라페닙 및 트라메티닙과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 또한 이러한 참가자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다.
• 연구 치료제, 부형제 및/또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 화학적으로 관련된 약물에 대한 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성.